伊馬替尼（imatinib）是一類選擇性BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑（TKI），因其對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者的預(yù)后改善明顯，一經(jīng)問(wèn)世，就開(kāi)創(chuàng)了CML治療的新時(shí)代，同時(shí)也開(kāi)啟了腫瘤分子靶向治療的新時(shí)代。

　　2001年，德魯克（BrianDruker）博士在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEnglJMed）上首次發(fā)表了伊馬替尼治療CML患者的Ⅰ期研究結(jié)果。研究錄入的54例CML患者中，53例獲得了完全血液學(xué)緩解，其中7例費(fèi)城[Philadelphia（Ph）]染色體轉(zhuǎn)為陰性。這是以往所有藥物都沒(méi)有獲得的療效，因此，研究結(jié)果一公布，立即引起了全世界的關(guān)注。

　　隨后，Ⅲ期研究STI571（IRIS）的初期結(jié)果揭示，對(duì)于初診CML患者，400mgqd服用伊馬替尼較干擾素α＋阿糖胞苷的聯(lián)合治療更為有效。

　　隨著后續(xù)研究不斷推進(jìn)，伊馬替尼目前已成為CML治療的一線金標(biāo)準(zhǔn)。

　　最近，Druker博士和他的同事，再次于3月9日NEnglJMed上在線發(fā)表了伊馬替尼治療初診CML隨機(jī)對(duì)照研究的10年余隨訪結(jié)果。結(jié)果顯示，伊馬替尼治療持續(xù)有效，且毒性事件未隨使用時(shí)間增長(zhǎng)而疊加。

　　研究初期納入1106例18歲至70歲的初治CML患者，隨機(jī)進(jìn)行伊馬替尼（400mgqd）或每天干擾素α（500萬(wàn)IU/m2）聯(lián)合阿糖胞苷（20mg/m2，每月10天）。

　　研究過(guò)程中，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)、疾病進(jìn)展、喪失完全血液學(xué)反應(yīng)、無(wú)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、不能耐受毒副反應(yīng)、不愿繼續(xù)進(jìn)行干擾素α＋阿糖胞苷治療的患者可轉(zhuǎn)入伊馬替尼治療。研究進(jìn)行7年后，只繼續(xù)伊馬替尼的治療，之前干擾素α＋阿糖胞苷治療的患者，如果符合條件，可改為伊馬替尼治療。

　　此次，研究進(jìn)一步公布了總生存、治療反應(yīng)和嚴(yán)重不良事件的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，具體情況如下所示。

　　入組及隨訪數(shù)據(jù)

　　研究共入組16個(gè)國(guó)家177所醫(yī)療中心1106例患者，兩個(gè)治療組各入組553例。中位隨訪10.9年。

　　伊馬替尼組267例（48.3%）患者完成治療，（干擾素α＋阿糖胞苷）組363例（65.6%）患者因?qū)χ委煙o(wú)反應(yīng)或喪失治療反應(yīng)（31.5%）、無(wú)法耐受治療副作用（26.2%）、不愿繼續(xù)原治療（8.0%）而轉(zhuǎn)入伊馬替尼組治療。在改變治療前，（干擾素α＋阿糖胞苷）作為一線治療的中位時(shí)長(zhǎng)為0.8年。

　　另一方面，伊馬替尼組中，15.9%的患者因療效不佳中斷治療，6.9%因治療相關(guān)毒性事件停止伊馬替尼治療。伊馬替尼作為一線治療的中位時(shí)長(zhǎng)為8.9年。

　　安全性數(shù)據(jù)

　　伊馬替尼組一線治療的患者中，9.3%出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（最常見(jiàn)的為腹痛，發(fā)生率為0.7%）。

　　伊馬替尼組治療第1年，39例患者發(fā)生心臟的嚴(yán)重不良事件，62例患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤（良性或惡性）。分析顯示，治療5年后，并未觀察到任何新不良事件發(fā)生。

　　生存及疾病進(jìn)展相關(guān)數(shù)據(jù)

　　伊馬替尼組與（干擾素α＋阿糖胞苷）組疾病進(jìn)展絕大多數(shù)發(fā)生于最初4年（前4年中，伊馬替尼組34/38，阿糖胞苷組64/71）。

　　索卡爾（Sokal）評(píng)分高的患者較評(píng)分中等及低的患者10年OS率顯著更低（68.6%對(duì)80.3%及89.9%）。

　　初始使用伊馬替尼與先使用干擾素α＋阿糖胞苷后轉(zhuǎn)入伊馬替尼組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.74（P＝0.04）。

　　細(xì)胞遺傳學(xué)緩解情況

　　發(fā)生主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（完全緩解＋部分緩解）的中位時(shí)間為3.0個(gè)月。

　　發(fā)生完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的中位時(shí)間為5.8個(gè)月。

　　在接受伊馬替尼治療且可完整評(píng)估細(xì)胞遺傳學(xué)緩解情況的304例患者中，發(fā)生主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解患者預(yù)估的10年生存率為91.1%，而12個(gè)月仍未出現(xiàn)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者，預(yù)估的10年生存率為85.3%。

　　綜合上述數(shù)據(jù)，研究者總結(jié)，2001年發(fā)布的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的療效顯著優(yōu)于干擾素α＋阿糖胞苷；通過(guò)近11年的隨訪發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼的治療有效性一直持續(xù)，且無(wú)毒性反應(yīng)的疊加，對(duì)患者安全。

　　德魯克（BrianDruker）博士和他的同事，繼2001年后，再次在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEnglJMed）上發(fā)表伊馬替尼（imatinib）治療初診慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）隨機(jī)對(duì)照研究的10年隨訪的結(jié)果。研究顯示，伊馬替尼組患者10年的生存率超過(guò)83%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為82.8%。只有9.3%的患者出現(xiàn)了研究者認(rèn)為的與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)主要發(fā)生在接受治療的第一年，且隨著時(shí)間的推移而逐漸下降。這說(shuō)明伊馬替尼治療初診的CML患者既非常有效，又十分安全，顯示出了伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的巨大優(yōu)勢(shì)。

　　隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，越來(lái)越多的CML患者從以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）中受益，隨之而來(lái)的問(wèn)題也逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。其中最受關(guān)注的問(wèn)題包括能否實(shí)現(xiàn)停藥（即無(wú)治療緩解）？停藥標(biāo)準(zhǔn)為何？最近，這方面的研究也來(lái)越多。綜合各方面的研究可以發(fā)現(xiàn)，在獲得深層的分子學(xué)緩解（MR4）至少一年或二年，且服用TKI時(shí)間更長(zhǎng)的患者，約50%實(shí)現(xiàn)了成功的停藥。

　　自2001年伊馬替尼進(jìn)入我國(guó)，隨著我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民的收入水平不斷提高，越來(lái)越多的CML患者接受了伊馬替尼的治療。特別是隨著諾華公司伊馬替尼（格列衛(wèi)）專利期滿，國(guó)產(chǎn)仿制藥物的出現(xiàn)，使得超過(guò)90%的初診CML患者得到伊馬替尼治療，也使得越來(lái)越多患者的病情得到了有效控制，我國(guó)CML患者的生存期明顯延長(zhǎng)。但是，目前在我國(guó)談?wù)摕o(wú)治療緩解為時(shí)尚早。

　　現(xiàn)在，我們所面對(duì)的首要問(wèn)題是如何指導(dǎo)這些患者更好的規(guī)范使用伊馬替尼，提高患者的依從性，加強(qiáng)患者對(duì)疾病監(jiān)測(cè)重要性的認(rèn)識(shí)，幫助所的CML患者了解，長(zhǎng)期、規(guī)范的使用TKI治療和監(jiān)測(cè)是獲得長(zhǎng)期生存的重要保障，也是實(shí)現(xiàn)無(wú)治療生存的前提。

　　就如同NEnglJMed刊登的同期述評(píng)里龍哥（Longo）博士說(shuō)的那樣，“雖然治愈腫瘤的征程才剛剛開(kāi)始，但是伊馬替尼治療CML已經(jīng)為我們指明了方向”。

　　伊馬替尼就像黎明前那顆最閃耀奪目的啟明星，拉開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。自伊馬替尼之后，分子靶向藥物如雨后春筍般的不斷涌現(xiàn)，已經(jīng)成為抗腫瘤治療中不可或缺的重要組成成分。相信隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及腫瘤耐藥機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷進(jìn)展，一定會(huì)出現(xiàn)越來(lái)越多的分子靶向藥物，也會(huì)有更多新的治療策略涌現(xiàn)。到那時(shí)，治愈腫瘤也許不再是夢(mèng)想。