從0.2厘米到170厘米，在開始衰老之前，人體的成長似乎一直都在做加法，尤其是在那不見天日的10個月里，加得飛快。5周的時間，加上了原始心血管；7周的時間，加上了四肢；10周的時間，加上了全部器官。好像沒有人在意都有什么被減掉了，畢竟人體這么精密，減掉的大概都是進化中不需要的東西。

可是現(xiàn)在，科學家們需要將一個“被減掉”的東西重新找回來。

50年的時間，幾代科學家的努力，在本月的《自然遺傳學》雜志上終于有了答案，來自新南威爾士大學的研究人員破解了胎兒血紅蛋白的“消失之謎”，掌握了重啟它的“基因鑰匙”，那些成人血紅蛋白有缺陷的，比如β-地中海貧血和鐮狀細胞病患者或許將迎來新的治療希望[1]。

β-地中海貧血和鐮狀細胞病都屬于β-血紅蛋白病，根本原因都是紅細胞中β-珠蛋白（HBB）基因的突變。不過β-地中海貧血表現(xiàn)為正常β-珠蛋白產(chǎn)生不足，而鐮狀細胞病則是產(chǎn)生了結(jié)構變異的β-珠蛋白。

對于鐮狀細胞病來說，患者從兒童時期就開始出現(xiàn)癥狀，除了貧血還會出現(xiàn)反復感染和周期性疼痛，鐮刀狀的紅細胞分解比正常紅細胞迅速，會導致黃疸。這種“形態(tài)奇怪”的紅細胞還會卡在毛細血管中，導致疼痛和器官組織供氧不足，出現(xiàn)器官損傷。更加嚴重的，有大約1/3的患者會出現(xiàn)肺動脈高壓，導致過早的心衰。

β-地中海貧血患者也同樣發(fā)病很早，雖然有些輕型患者甚至不需要輸血，但他們?nèi)匀灰推渌颊咭粯用媾R鐵超負荷的風險，尤其是在肝臟中。更不用說那些需要輸血的中重型患者，反復輸血導致的鐵超負荷和鐵毒性會導致各種問題，包括肝硬化和心衰，很多重型患者還因為脾臟功能亢進需要手術切除脾臟。如果不積極干預的話，重型患兒通?；畈贿^5歲。

全世界鐮狀細胞病致病基因的攜帶者高達7%，主要分布在非洲、地中海地區(qū)和東南亞，而β-地中海貧血除了在地中海地區(qū)外，在我國南方，尤其是廣東省和廣西省發(fā)病率也很高，基因缺陷率能達到10%和20%。按照估算，廣東省每年出生的重型患兒能達到500例[2]。

那么我們開頭所說的胎兒血紅蛋白又和治療這些疾病有什么關系呢？

β-血紅蛋白是成人血紅蛋白，而胎兒血紅蛋白的“代號”是γ。血紅蛋白從我們還是一顆胚胎的時候就存在了，像接力一樣，胚胎時期是胚胎血紅蛋白，到了10-12周就變成了胎兒血紅蛋白，再到了嬰兒出生后6個月左右，又會被成人血紅蛋白替代，胎兒血紅蛋白的量不超過1%。

之所以有這樣的轉(zhuǎn)變是因為不同時期，血紅蛋白需要承擔的功能有一定差異。比如胎兒血紅蛋白結(jié)合氧氣的能力就遠遠優(yōu)于成人的，這樣才能幫助胎兒更好地從母親的血液中獲得氧氣。

而胎兒血紅蛋白的量急劇減少是因為在出生后，胎兒血紅蛋白基因會被沉默，不再表達。但是凡事總有萬一，有些人的胎兒血紅蛋白基因會發(fā)生突變，使他們能夠一直產(chǎn)生這種蛋白。神奇的是，如果是一個β-血紅蛋白沒有問題的健康人，那么一直產(chǎn)生胎兒血紅蛋白對他也不會有任何不良影響。

可是這對于β-血紅蛋白病患者來說就不一樣了。胎兒血紅蛋白可以彌補成人血紅蛋白的缺失，如果他們同時也攜帶胎兒血紅蛋白基因突變的話，病況會出現(xiàn)不同程度的減輕，有些甚至可以將總血紅蛋白提高到接受治療后的水平[3]。

所以，自從20世紀60年代在一些非洲人和希臘人中觀察到了胎兒血紅蛋白的持續(xù)高表達之后[4]，科學家們就再沒有停下過對“重啟”這個蛋白以治療β-血紅蛋白病的探索。

大量的研究表明，胎兒血紅蛋白基因的沉默是有多個抑制因子在發(fā)揮作用，他們也鑒定出了一些，但是這些抑制因子誰起著“必需”的作用，它們又得結(jié)合在基因的什么位置才能使基因被完全沉默，這些還都尚未解決。只有搞清楚了這些問題，才能精準地、效率最高地、重啟被沉默的基因，最大程度地產(chǎn)生胎兒血紅蛋白。

踩在那么多巨人的肩膀上，這個問題被新南威爾士大學MerlinCrossley教授的三名博士生花了5年的時間解決了。他們找到了兩枚“基因鑰匙”——BCL11A和ZBTB7A，它們分別結(jié)合在胎兒血紅蛋白基因的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域上游的115和200bp位點。

兩個基因，兩個位點，就是50多年來，科學家們一直追尋的答案。利用CRISPR-Cas9技術在紅細胞中制造出這兩個點突變后，研究人員成功地觀察到了胎兒血紅蛋白水平的大幅增加。

Crossley教授表示，基于他們這個研究的基因治療相比其他基因治療來說，不用引進新的基因，而是讓已有的基因發(fā)生良性突變，它的安全性應該更高。未來，這個領域中的研究人員還需要進行更多的研究將它發(fā)展為真正的基因療法[5]。