喝綠茶就能控制血糖穩(wěn)定，你可以想象得到嗎？

10月24日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（ScienceTranslationalMedicine），以封面文章形式在線發(fā)表華東師范大學(xué)葉海峰研究員團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的最新研究成果。

這項(xiàng)研究成果表明，當(dāng)人體植入某種定制化細(xì)胞后，人們只需通過(guò)飲用特制的濃縮綠茶，便可使其在體內(nèi)產(chǎn)生代謝物原兒茶酸，進(jìn)而控制細(xì)胞中目的基因的表達(dá)，從而控制細(xì)胞的各種行為，在特定的時(shí)空下產(chǎn)生并釋放各種你想要的治療藥物。智能細(xì)胞的行為可以按照需求調(diào)整改變，可以變?yōu)樘岣呷梭w免疫力的抗體，也可以變?yōu)榍宄w內(nèi)有害分子的酶，還可以變?yōu)榻档脱堑囊葝u素。

當(dāng)這種細(xì)胞被植入人體后，人們通過(guò)飲用定制的濃縮綠茶，就可以激活細(xì)胞中特定基因的表達(dá)。這種細(xì)胞可以按需定制，在體內(nèi)生產(chǎn)特定基因編碼的蛋白藥物，例如胰島素等。

糖尿病嚴(yán)重影響著患者的健康和生活，為了代替胰島素注射的糖尿病治療方法，該課題組人員選擇胰島素作為目的基因進(jìn)行測(cè)試，設(shè)計(jì)合成能夠精確調(diào)控降血糖肽表達(dá)釋放的定制化細(xì)胞，以達(dá)到治療糖尿病的目的。

研究表明，糖尿病小鼠只需口服定制的濃縮綠茶或者原兒茶酸，便可定時(shí)定量地持續(xù)性獲取胰島素，控制體內(nèi)血糖穩(wěn)定，無(wú)需每天定時(shí)服用或者注射胰島素。另外，這項(xiàng)工作也已在靈長(zhǎng)類動(dòng)物猴子身上得到驗(yàn)證，患糖尿病的猴子只需飲用原兒茶酸，就可達(dá)到控制血糖的效果。

我國(guó)的糖尿病患者超過(guò)1．14億人。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅2017年我國(guó)與糖尿病相關(guān)的診斷治療支出，就達(dá)到約1100億美元，占近13％的中國(guó)醫(yī)療總支出。其中，60歲以下因糖尿病死亡人數(shù)高達(dá)84萬(wàn)，這意味著巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。這項(xiàng)研究成果僅在治療糖尿病上，就有廣闊的應(yīng)用前景。

美國(guó)生物學(xué)家喬治戴利曾評(píng)論：“相比于藥物治療為代表的20世紀(jì)，21世紀(jì)則是細(xì)胞治療的時(shí)代”。

隨著一些獨(dú)特細(xì)胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，細(xì)胞治療被視為下一代醫(yī)藥。在細(xì)胞治療的最近研究進(jìn)展中，細(xì)胞上設(shè)計(jì)安裝特殊用途的控制裝置，已成為細(xì)胞治療的研究重點(diǎn)，這些裝置可以被量身定做，促使細(xì)胞更加智能化地完成如基因編輯、精準(zhǔn)治療等各種任務(wù)。這類安裝了控制裝置的細(xì)胞，被形象地稱為“人工定制化細(xì)胞”，該類人工定制化細(xì)胞療法，也被認(rèn)為是下一代細(xì)胞療法的支柱。然而，缺乏安全高效的控制裝置，是目前人工定制化細(xì)胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用中的一大障礙。

葉海峰課題組一直在尋找一種有益于健康的天然小分子，來(lái)調(diào)控細(xì)胞的行為和功能。

利用合成生物學(xué)思想，課題組通過(guò)歷時(shí)6年的努力，終于解鎖了茶的新功能，巧妙地利用綠茶的次級(jí)代謝產(chǎn)物原兒茶酸（PCA），設(shè)計(jì)合成原兒茶酸調(diào)控的轉(zhuǎn)基因表達(dá)控制系統(tǒng)。

葉海峰表示：“該研究讓人們對(duì)綠茶有了顛覆性的認(rèn)識(shí)，我們解鎖了茶的新功能，這就是合成生物學(xué)的魅力。”

牟麗莎在接受記者采訪時(shí)稱，除了可以用于精準(zhǔn)地遞送藥物來(lái)治療糖尿病，本次開(kāi)發(fā)的這一基因表達(dá)控制系統(tǒng)，還可應(yīng)用于其他代謝性疾病、免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等領(lǐng)域。

有資深專家解讀稱，這次研究成果的可貴之處，在于已經(jīng)在猴子身上已經(jīng)得到驗(yàn)證，預(yù)期離人體實(shí)驗(yàn)應(yīng)該不遠(yuǎn)了。

喝“定制”濃茶精準(zhǔn)遞送胰島素

葉海峰課題組人員選擇了胰島素作為目的基因進(jìn)行測(cè)試，設(shè)計(jì)合成了能夠精確調(diào)控降血糖肽表達(dá)釋放的定制化細(xì)胞，以達(dá)到治療糖尿病的目的。

研究表明，糖尿病小鼠只需口服定制的濃縮綠茶或者原兒茶酸，便可定時(shí)定量地持續(xù)性獲取胰島素，控制體內(nèi)血糖穩(wěn)定，無(wú)需每天定時(shí)服用或者注射胰島素。另外，這項(xiàng)工作也已在靈長(zhǎng)類動(dòng)物猴子上得到了驗(yàn)證，糖尿病猴子只需飲用原兒茶酸就可達(dá)到控制血糖的效果。該研究大大減輕了糖尿病患者的痛苦，為患者提供了新的治療思路和福音。

讓人更不可思議的是，該課題組還結(jié)合了最新的基因編輯技術(shù)，使綠茶作為基因編輯的調(diào)控開(kāi)關(guān)，去操控基因的表達(dá)、編輯。同時(shí)，課題組人員證實(shí)了該控制系統(tǒng)可以進(jìn)行復(fù)雜的邏輯運(yùn)算，期望在未來(lái)可以運(yùn)用在生物計(jì)算機(jī)中。

綠茶調(diào)控的定制化細(xì)胞治療方式

隨著一些獨(dú)特細(xì)胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，細(xì)胞治療被視為下一代醫(yī)藥。在細(xì)胞治療的最近研究進(jìn)展中，細(xì)胞上設(shè)計(jì)安裝特殊用途的控制裝置已成為細(xì)胞治療的研究重點(diǎn)，這些裝置可以被量身定做，促使細(xì)胞更加智能化地完成如基因編輯、精準(zhǔn)治療等各種任務(wù)。這類安裝了控制裝置的細(xì)胞被形象地稱為“人工定制化細(xì)胞”，該類人工定制化細(xì)胞療法也被認(rèn)為是下一代細(xì)胞療法的支柱。然而，缺乏安全高效的控制裝置是目前人工定制化細(xì)胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用中的一大障礙。

為了實(shí)現(xiàn)“綠茶調(diào)控”的理念，研究人員利用喝綠茶代謝物原兒茶酸（PCA）作為分子開(kāi)關(guān)。將來(lái)自于一種鏈霉菌（Streptomycescoelicolor）中響應(yīng)原兒茶酸的轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白PcaV、PcaV響應(yīng)的操縱子DNA序列OPcaV和轉(zhuǎn)錄抑制子KRAB等生物分子元器件進(jìn)行理性設(shè)計(jì)、組裝和重編程，構(gòu)建了原兒茶酸調(diào)控的基因表達(dá)控制開(kāi)關(guān)（PCASwitch）。

原兒茶酸可以精確誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因的表達(dá)，且控制系統(tǒng)在調(diào)控轉(zhuǎn)基因表達(dá)上展現(xiàn)出良好的時(shí)間、劑量依賴性以及可逆性。并且，無(wú)論是注射、口服原兒茶酸以及飲用定制的濃縮綠茶方式均可以調(diào)控移植在小鼠體內(nèi)的控制系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)基因表達(dá)。

鑒于該原兒茶酸調(diào)控系統(tǒng)的高度可控性，研究人員將該系統(tǒng)應(yīng)用于以下三個(gè)方面應(yīng)用研究：

構(gòu)建原兒茶酸調(diào)控的表觀遺傳重塑和基因編輯裝置。該裝置是通過(guò)PCA控制PolIII啟動(dòng)子的活性來(lái)調(diào)控gRNA表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)dCas9/Cas9活性的控制。研究人員分別開(kāi)發(fā)了通過(guò)PCA調(diào)控內(nèi)源基因抑制（PcaRi）、激活（PcaRa）和編輯（PcaRdel）三種控制裝置，分別用于表觀遺傳重塑和基因編輯。

設(shè)計(jì)構(gòu)建食物酚酸（原兒茶酸和香草酸）調(diào)控的生物計(jì)算機(jī)。

在小鼠中，原兒茶酸（PCA）和香草酸（VA）調(diào)控的邏輯“與”門

該生物計(jì)算機(jī)安裝在細(xì)胞內(nèi)并移植到動(dòng)物體內(nèi)，可以根據(jù)原兒茶酸和香草酸存在與否的指令執(zhí)行準(zhǔn)確的邏輯運(yùn)算（包括ANIMPLYB，BNIMPLYA，AND，OR和NOR5種邏輯運(yùn)算）。該項(xiàng)研究是合成生物學(xué)領(lǐng)域中，首次在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)邏輯運(yùn)算，為以后復(fù)雜精確藥物輸出和精準(zhǔn)疾病治療奠定了基礎(chǔ)。

構(gòu)建原兒茶酸調(diào)控的藥物精準(zhǔn)釋放遞送系統(tǒng)用于糖尿病治療。

PCA控制開(kāi)關(guān)調(diào)控胰島素或GLP-1表達(dá)治療1型和2型糖尿病鼠

為了實(shí)現(xiàn)原兒茶酸或“喝茶”調(diào)控基因表達(dá)和藥物釋放治療疾病的目的，研究人員構(gòu)建了PCA調(diào)控胰島素(用于1型糖尿病治療)或者GLP-1(胰高血糖素樣肽-1，用于2型糖尿病治療)表達(dá)的基因線路，并將基因線路穩(wěn)定上載到人底盤(pán)細(xì)胞HEK-293中，從而獲得PCA調(diào)控降血糖藥物表達(dá)釋放的人工定制化細(xì)胞。這些可控的細(xì)胞進(jìn)一步被微膠囊包裹分別移植到1型或者2型糖尿病模型鼠體內(nèi)，最終可以實(shí)現(xiàn)通過(guò)口服PCA或者口服定制的濃縮綠茶調(diào)控降血糖藥物的表達(dá)釋放來(lái)維持糖尿病小鼠體內(nèi)的血糖穩(wěn)態(tài)。

為了測(cè)試該可控定制細(xì)胞系統(tǒng)放大后在大動(dòng)物體內(nèi)的治療效果及可行性，研究人員將原兒茶酸調(diào)控的定制化細(xì)胞通過(guò)微膠囊包裹后腹腔移植到1型和2型糖尿病猴體內(nèi)。當(dāng)糖尿病猴口服PCA后，可以激活調(diào)控體內(nèi)移植的細(xì)胞表達(dá)釋放胰島素或GLP-1，從而起到降血糖作用。

PCA控制開(kāi)關(guān)調(diào)控胰島素或GLP-1表達(dá)治療1型和2型糖尿病猴

轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用還有待解決一些問(wèn)題

然而，葉海峰研究員稱，綠茶調(diào)控的基因表達(dá)控制系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用還有待解決一些問(wèn)題，例如目前是利用轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)（SleepingBeauty）將該系統(tǒng)整合至基因組中，但該過(guò)程中發(fā)生一些錯(cuò)誤的整合是無(wú)法預(yù)測(cè)和避免的。以后，課題組可能會(huì)采用CRISPR系統(tǒng)將控制裝置更精確地整合至特定基因組上。其次，文章中所采用的人源細(xì)胞HEK-293雖然易于操作且非常適用于該系統(tǒng)，但對(duì)于臨床轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，將系統(tǒng)整合至病人的原代細(xì)胞中才會(huì)更加安全，因此，研究該系統(tǒng)在病人自體細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞）的調(diào)控效果在后續(xù)的轉(zhuǎn)化工作中非常重要。最后，細(xì)胞植入體內(nèi)采取的微膠囊包裹技術(shù)在延長(zhǎng)細(xì)胞生命周期上也有待改善，以實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)期的治療效果。

該研究受到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委基礎(chǔ)處合成生物學(xué)重大、重點(diǎn)專項(xiàng)的資助。期待早日運(yùn)用于臨床，用科技造福糖尿病人！