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糖尿病并發(fā)癥 糖尿病的另一種觀點

2018-11-11 來源:菲糖新動  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:們可以從細胞內(nèi)和細胞外兩個角度來審視糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生?,F(xiàn)已知只有昏迷是100%由細胞外高血糖引起,其他并發(fā)癥同時還受細胞內(nèi)葡萄糖代謝紊亂的影響,這也解釋了為何血糖控制無法完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

 2018年EASD將第33屆CamilloGolgi獎授予德國海德堡大學(xué)綜合醫(yī)院的PeterNawroth教授,其主要研究方向是糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的病理生理學(xué)。柏林當(dāng)?shù)貢r間10月2日,PeterNawroth教授以“糖尿病并發(fā)癥:糖尿病的另一種觀點”為題,發(fā)表了精彩演講1。

 
CamilloGolgi(1843-1926)教授于1906年因神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟生理學(xué)研究榮獲諾貝爾獎。為了紀(jì)念他,EASD特地設(shè)立CamilloGolgi獎,以授予在糖尿病并發(fā)癥的組織病理學(xué)、病因?qū)W、預(yù)防學(xué)及治療學(xué)領(lǐng)域研究中做出杰出貢獻的人。今年,第33屆CamilloGolgi獎授予了PeterNawroth教授,年會上他提出糖尿病并發(fā)癥可作為另一種研究糖尿病的角度,也為糖尿病并發(fā)癥未來的研究拓寬了新的道路。
 
既往研究顯示,強化血糖控制可以使1型2型糖尿病患者白蛋白尿、終末期腎病、視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、腎病等并發(fā)癥風(fēng)險降低,但并發(fā)癥風(fēng)險的降低,卻難以完全歸因于血糖控制的改善,比如針對DCCT(糖尿病控制和并發(fā)癥試驗)研究的分析就發(fā)現(xiàn),僅11%的視網(wǎng)膜病變可通過糖尿病病程及HbA1c進行解釋,余下89%的視網(wǎng)膜病變,仍未找到合適的歸因。
 
我們可以從細胞內(nèi)和細胞外兩個角度來審視糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。現(xiàn)已知只有昏迷是100%由細胞外高血糖引起,其他并發(fā)癥同時還受細胞內(nèi)葡萄糖代謝紊亂的影響,這也解釋了為何血糖控制無法完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。那么,細胞內(nèi)到底發(fā)生了什么變化?PeterNawroth教授從毒物興奮效應(yīng)的紊亂與DNA修復(fù)紊亂兩個方面討論細胞內(nèi)的情況。

甲基乙二醛——代謝疾病及相關(guān)并發(fā)癥的共同誘因
 
通過在小鼠內(nèi)皮細胞中進行的細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物生理積累障礙研究,PeterNawroth教授揭示低劑量甲基乙二醛(MG)保護細胞免受毒性MG影響,其原因在于MG誘導(dǎo)熱休克蛋白70(Hsp70)水平增加,而Hsp70可介導(dǎo)耐受性增加。
 
低劑量MG預(yù)處理后mRNA的表達情況
 
那么,是何種原因?qū)е翸G由“保護性”的低水平升高到“毒性”的高水平呢?PeterNawroth教授尚未發(fā)表的分析中否認了葡萄糖通量的影響,因為受已糖激酶這一限速酶的影響,高葡萄糖情況下并不會導(dǎo)致糖酵解的增加,因而糖酵解的固定毒性副產(chǎn)物——MG,以及MG介導(dǎo)的糖基化終產(chǎn)物(AGEs)并不會增加。MG不增加,是否意味著高糖情況對MG的清除會減少呢?答案是肯定的。研究顯示,高糖導(dǎo)致線蟲壽命縮減,而乙二醛酶-1(Glo-1)轉(zhuǎn)基因組線蟲的壽命卻增加了,其原因在于乙二醛酶系統(tǒng)能進行MG的代謝轉(zhuǎn)化,可將其理解為MG的解毒過程。通過對果蠅進行Glo-1基因敲除試驗發(fā)現(xiàn),Glo-1敲除導(dǎo)致MG升高,從而產(chǎn)生胰島素抵抗、高血糖及肥胖。并在之后的斑馬魚及人類中性粒細胞的實驗中進一步證實MG的解毒作用,即Glo-1代謝轉(zhuǎn)化的重要性。
 
二羰基化合物(MG是二羰基化合物的一種)是代謝綜合征、NAFLD和糖尿病并發(fā)癥的共同溫床。針對糖尿病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),Glo-1過表達可以減少內(nèi)皮功能障礙并減輕早期腎臟損害2;在非高血糖情況下,二羰基化合物過多會增加內(nèi)皮炎癥和動脈粥樣硬化的發(fā)生,這與糖尿病所導(dǎo)致的情況相似3;在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)的動物模型中,Glo-1表達失調(diào),且針對NAFLD患者的分析發(fā)現(xiàn),MG衍生的晚期糖基化終產(chǎn)物——氫化咪唑酮(MG-H1)的血清水平升高與體重指數(shù)顯著正相關(guān)。因此,PeterNawroth教授提出:“MG的解毒作用是未來的研究目標(biāo),解毒作用分別由細胞內(nèi)、外的信號觸發(fā),未來如果能夠落實到具體途徑的器官和人群定位,將會對靶向療法有更好的指導(dǎo)意義”。
 
DNA修復(fù)損傷導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥
 
PeterNawroth教授還指出糖尿病是一種DNA修復(fù)受損疾病,細胞核內(nèi)糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)是DNA修復(fù)的中心樞紐,而RAGE的缺乏影響基因組完整性并促進細胞衰老。DNA損傷導(dǎo)致細胞衰老出現(xiàn)衰老相關(guān)分泌表型(SASP),進而導(dǎo)致纖維化最終形成器官功能障礙。
 
糖尿病DNA修復(fù)受損最終形成并發(fā)癥的機制
 
那么,DNA修復(fù)受損的治療是否能使糖尿病并發(fā)癥得到緩解?通過對鏈脲佐菌素(STZ)誘發(fā)糖尿病小鼠細胞內(nèi)已激活的RAGE進行重組,結(jié)果顯示對糖尿病腎病有很好的療效。DNA修復(fù)受損可能導(dǎo)致2型糖尿病肺組織纖維化或間質(zhì)性肺病,對野生型小鼠細胞內(nèi)已激活的RAGE進行重組,發(fā)現(xiàn)小鼠的肺部疾病得到緩解。
 
最后,PeterNawroth教授對當(dāng)前的研究進展進行總結(jié),認為對細胞內(nèi)變化也只是模糊了解,對代謝/酶通路的了解亦是知之甚少,對細胞特殊性幾乎一無所知。因此對于這些問題的探索仍舊任重而道遠。希望未來能在防御及修復(fù)機制方面有更多的發(fā)現(xiàn),從而實現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的緩解。
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