近年來(lái)全球2型糖尿病患病率不斷增加，隨著多項(xiàng)研究的開(kāi)展逐漸揭示了2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的多樣化，目前亟需探尋新的治療策略來(lái)進(jìn)行糖尿病管控。在對(duì)新型抗糖尿病分子的不斷研發(fā)中，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些具有重要意義的糖尿病治療靶點(diǎn)。2017年3月7日，CurrentDrugTargets在線發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病治療靶點(diǎn)的十年回顧，對(duì)未來(lái)可能用于糖尿病治療的14個(gè)分子靶點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

本綜述立足于與糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的三個(gè)不同角度，即胰島素分泌、胰島素敏感性和糖尿病并發(fā)癥，對(duì)近10年的新興或更多潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行了回顧，介紹了不同靶點(diǎn)的作用機(jī)制和代表藥物，并對(duì)每個(gè)靶點(diǎn)的不足與應(yīng)用前景展開(kāi)討論，以便為每個(gè)靶點(diǎn)提供公正、有幫助的評(píng)估。

2型糖尿病治療的14個(gè)靶點(diǎn)

基于胰島素胰島素分泌、胰島素敏感性、糖尿病并發(fā)癥的三類治療靶點(diǎn)均有助于2型糖尿病的治療，但考慮到2型糖尿病進(jìn)展的主要原因是胰島素缺乏，故基于胰島素分泌的靶點(diǎn)可能更具前景，但其他靶點(diǎn)也較為重要。此外，上述提到的大多數(shù)新靶點(diǎn)或潛在靶點(diǎn)均缺乏臨床數(shù)據(jù)，未來(lái)并非都能用于糖尿病治療，還需大量時(shí)間開(kāi)展進(jìn)一步研究，以闡明每個(gè)靶點(diǎn)的潛力。

2型糖尿病治療靶點(diǎn)——胰島素分泌篇

靶點(diǎn)1：G蛋白偶聯(lián)受體119（GPR119）

原理

主要表達(dá)于胰島和胃腸道，通過(guò)直接（影響β細(xì)胞分泌胰島素）和間接（影響腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放腸促胰素）作用，調(diào)節(jié)胰島素分泌

對(duì)食欲控制、能量穩(wěn)態(tài)及β細(xì)胞增殖有益

代表藥物

GPR119激動(dòng)劑，如GSK1292263和PSN821（1期或2期臨床研究階段）

不足和應(yīng)用前景

GPR119激動(dòng)劑的高親脂性和芳香性，可能會(huì)對(duì)肝臟和心臟帶來(lái)副作用

GPR119激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑聯(lián)合使用，可刺激β細(xì)胞再生，是一種較好的策略

靶點(diǎn)2：游離脂肪酸受體1（FFAR1）/G蛋白偶聯(lián)受體40（GPR40）

原理

FFAR1又稱為GPR40，主要表達(dá)于胰島β細(xì)胞

FFAR1作為中、長(zhǎng)鏈游離脂肪酸受體，僅當(dāng)血糖升高時(shí)才能在刺激胰島素分泌中發(fā)揮重要作用

選擇性FFAR1激動(dòng)劑升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度并激活蛋白激酶C的各種亞型，最終促進(jìn)胰島素分泌

代表藥物

FFAR1激動(dòng)劑，如DS-1558、yhhu4488（臨床前研究階段）；AMG-837、LY2881835、TAK-875（由于肝毒性終止臨床試驗(yàn)）

不足和應(yīng)用前景

FFAR1激動(dòng)劑呈葡萄糖依賴性降低血糖，故不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)

肝毒性是FFAR1激動(dòng)劑臨床應(yīng)用的主要障礙，改善該副作用是藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵

靶點(diǎn)3：武田G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）

原理

TGR5在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中活化能促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的釋放，從而維持血糖穩(wěn)態(tài)

在能量消耗過(guò)程中，TGR5參與棕色脂肪和肌肉的代謝調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)能量穩(wěn)態(tài)

代表藥物

TGR5激動(dòng)劑，如SB-756050（已有臨床研究）；復(fù)合物26a和復(fù)合物15c（臨床前研究階段）

TGR5激活劑，WB403（臨床前研究階段）

不足和應(yīng)用前景

當(dāng)TGR5激動(dòng)劑暴露于其他組織（如膽囊、心臟）時(shí)，可能會(huì)引起一些副作用，因此需將TGR5在腸道內(nèi)局部激動(dòng)，從而使副作用最小化

靶點(diǎn)4：葡萄糖激酶（GK）

原理

GK是己糖激酶家族成員之一，可催化葡萄糖代謝為6-磷酸葡萄糖

在肝臟中，GK是催化葡萄糖代謝的第一步，并決定葡萄糖利用和糖原生成的速度

在β細(xì)胞中，GK作為”葡萄糖感受器”，使葡萄糖磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌

代表藥物

GK激活劑（GKA），如Piragliatin（II期臨床研究階段）

不足和應(yīng)用前景

隨著肝糖儲(chǔ)備的增加、肝臟和肌肉中脂質(zhì)的沉積，導(dǎo)致并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，從而影響GKA的長(zhǎng)期療效

GKAs對(duì)胰腺和肝臟的雙重作用，可能使其在控制血糖方面優(yōu)于當(dāng)前口服降糖藥

基于胰島素分泌的靶點(diǎn)

2型糖尿病治療靶點(diǎn)——糖尿病并發(fā)癥篇

靶點(diǎn)1：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPHoxidase，Nox）

原理

NADPH氧化酶是產(chǎn)生活性氧簇（ROS），隨之觸發(fā)劇烈氧化應(yīng)激的一種主要的酶，而氧化應(yīng)激又與2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)

抑制NADPH氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，可改善糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病導(dǎo)致的心血管疾病

代表藥物

NADPH氧化酶抑制劑，如Apocynin、VAS3947、GKT137831等

不足和應(yīng)用前景

目前僅限于藥理學(xué)證據(jù)，是否能轉(zhuǎn)化為臨床獲益，還有待進(jìn)一步研究

靶點(diǎn)2：醛糖還原酶（ALR）

原理

ALR是NADPH依賴性酶。在高血糖患者中，多元醇通路被激活，ALR在此通路中可利用NADPH，將葡萄糖還原為山梨醇

伴隨著細(xì)胞內(nèi)山梨醇濃度的增加、NADPH的大量消耗，細(xì)胞內(nèi)滲透壓出現(xiàn)不平衡，進(jìn)而引發(fā)糖尿病并發(fā)癥，如周圍神經(jīng)病變、白內(nèi)障、腎病和血管疾病等

此外，山梨醇的增多伴隨著肌醇的消耗、Na2+/K+ATP酶活性的下降，這些改變可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失和血管疾病

代表藥物

ALR2抑制劑（ARIs），如Epalrestat（依帕司他，已于日本上市，用于治療糖尿病性神經(jīng)病變）、雷尼司他（ranirestat，在美國(guó)已進(jìn)入III期臨床研究階段）等

不足和應(yīng)用前景

多個(gè)ARIs由于藥物的活性較低或存在非預(yù)期不良反應(yīng)，導(dǎo)致研究中斷

目前唯一獲準(zhǔn)上市的依帕司他，可改善運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、主觀神經(jīng)病變癥狀。但仍需在不同患者人群中進(jìn)一步開(kāi)展長(zhǎng)期比較的臨床研究

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