在邁克爾·貝格辯論（MichaelBergerdebate）專場，來自美國的萊博維茨（HaroldLebovitz）教授和來自英國的霍爾曼（RuryHolman）教授就“二甲雙胍的證據”這一話題展開了一場“和而不同”的辯論。

　　觀點闡述

　　正方Lebovitz教授：“二甲雙胍作為2型糖尿病一線治療的證據已經非常充分（overwhelming）。”

　　Lebovitz教授

　　單藥治療的降糖效應根據迪弗朗佐（RalphDefronzo）發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEnglJMed）的研究，飲食控制血糖不佳的患者用二甲雙胍（850mg，每日3次）的降糖效果顯著優(yōu)于用安慰劑者。ADOPT研究顯示，二甲雙胍降糖效果的持久性顯著優(yōu)于磺脲類。UKPDS研究結果提示，與使用胰島素及磺脲類相比，用二甲雙胍強化降糖似乎可以降低肥胖糖尿病患者的糖尿病相關終點[糖尿病相關死亡及心肌梗死（MI）]，且體重增加較少，低血糖發(fā)生較少，因此可作為這些患者的一線藥物治療。

　　比較二甲雙胍與磺脲類的觀察性研究多項觀察性研究比較了接受二甲雙胍或磺脲類治療的2型糖尿病患者的心血管事件，結果大多有利于二甲雙胍。對英國臨床實踐研究數(shù)據庫2000年以來的數(shù)據進行回顧發(fā)現(xiàn)，使用磺脲類治療的患者（n=12222）中位生存時間比使用二甲雙胍治療的患者（n=78241）少38%，值得注意的是，非糖尿病對照者（n=90463）的中位生存時間也比接受二甲雙胍治療的患者少15%。

　　二甲雙胍預防或延緩2型糖尿病進展糖尿病預防項目（DPP）顯示，糖尿病發(fā)生率在強化生活方式干預組、二甲雙胍組和安慰劑組分別為4.8例/100人-年、7.8例/100人-年和11.0例/100人-年。10年隨訪結果顯示，3組糖尿病發(fā)生率分別為5.9例/100人-年、4.9例/100人-年和5.6例/100人-年，與安慰劑組相比，二甲雙胍組糖尿病發(fā)病率降低了18%。此外，二甲雙胍組患者10年前體重減輕得以維持（強化生活干預組起初體重下降較多，但隨訪期間體重增加）。

　　其他降糖藥包括噻唑烷二酮、磺脲類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素-1（GLP-1）受體激動劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，目前沒有足夠證據支持它們能夠取代二甲雙胍一線治療的地位。

　　降低癌癥發(fā)生率的可能性有研究顯示，二甲雙胍可降低某些癌癥的發(fā)生率，盡管目前還沒有定論。

　　Lebovitz教授總結道，二甲雙胍可有效降糖、減少大血管并發(fā)癥（與安慰劑、磺脲類相比）、不會導致明顯低血糖、可減輕體重、并且有可能降低某些癌癥發(fā)生率和延緩某些癌癥進展；如果使用正確，嚴重不良事件非常少見。此外，二甲雙胍已可以被仿制，價格便宜。因此其作為2型糖尿病一線治療是沒有爭議的。

　　反方Holman教授：“二甲雙胍的臨床證據尚不充分。”

　　Holman教授

　　Holman教授指出，對于二甲雙胍的有效性和安全性問題，有兩點可以肯定，即二甲雙胍可以降低血糖并可以預防糖尿病發(fā)生，但對其確切的作用機制、不良反應及其對大血管、癌癥的預防作用，目前尚不明確。

　　作用機制對于二甲雙胍的確切作用機制目前尚不清楚。最初二甲雙胍被認為是一種胰島素增敏劑，而2001年發(fā)表于《臨床研究雜志》（JClinInvest）的研究顯示，二甲雙胍通過抑制肝臟葡萄糖產生、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等多種途徑而起作用。2011年發(fā)表于《內分泌學》（Endocrinology）雜志的研究顯示，二甲雙胍可誘導GLP-1釋放而發(fā)揮作用。

　　乳酸酸中毒美國食品與藥物管理局（FDA）警示二甲雙胍可能導致乳酸酸中毒，盡管二甲雙胍相關乳酸酸中毒（MALA）極為罕見，但一旦發(fā)生，死亡率可高達30%~50%。因此，腎功能損害患者應限制使用二甲雙胍。大多數(shù)MALA是腎臟病患者和伴有其他并發(fā)癥的患者不正確地使用了二甲雙胍所致。英國臨床優(yōu)化研究所（NICE）推薦，若估計腎小球濾過率（eGFR）＜45ml/（min·1.732），則須重新評估二甲雙胍劑量；若eGFR＜30ml/（min·1.732），則應停用二甲雙胍。FDA則推薦，患者血肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）或≥1.4mg/dl（女性）應禁用二甲雙胍。

　　預防大血管病變UKPDS研究顯示，二甲雙胍使MI風險降低39%，使全因死亡風險降低36%。但是，該研究僅納入753例患者，其中僅有342例接受了二甲雙胍治療。2008年，UKPDS報告的10年監(jiān)測結果顯示，二甲雙胍使MI風險和死亡風險分別降低33%和27%。但是，后來關于二甲雙胍降低心血管風險的證據均僅限于觀察性分析，缺乏進一步的隨機對照試驗（RCT）。

　　預防癌癥高血壓、胰島素抵抗及肥胖是惡性腫瘤的危險因素。但是二甲雙胍是否可以降低胰腺癌、肝癌等的發(fā)生率尚不明確。2009年發(fā)表于《糖尿病護理》（DiabetesCare）雜志的一項觀察性隊列研究顯示，使用二甲雙胍可能與癌癥風險降低有關。但是，2012年發(fā)表于《糖尿病》（Diabetes）雜志的一項針對RCT結果進行的薈萃分析卻顯示二甲雙胍對降低癌癥風險沒有作用。

　　想要獲得有力的臨床證據亟須進行高質量的RCT。Holman教授宣布將在今年第4季度啟動英國主要心血管預防研究（GLINT，2014-2022年）。該研究將納入約11834例年齡≥40歲、2型糖尿病患病風險增加，且10年心血管風險≥20%的成人。主要終點包括首次發(fā)生心血管死亡、非致死性MI或非致死性卒中的時間，次要終點包括癌癥和新診斷糖尿病的發(fā)生率。

　　Holman教授總結說，目前大部分指南在評估了現(xiàn)有證據的基礎上推薦二甲雙胍作為糖尿病的基礎治療藥物，廣泛的臨床經驗說明該藥在正確使用的情況下是安全而有效的。但是，在該藥被使用了超過50年之后對其真正的獲益及風險仍不十分清楚。希望GLINT研究能夠為二甲雙胍的有效性提供強有力的證據，特別是在預防心血管疾病和癌癥方面。

　　專家點評

　　本報記者在現(xiàn)場采訪了北京大學人民醫(yī)院紀立農教授。

　　紀立農教授

　　論壇報：請您總體評價一下今天這場辯論？

　　紀立農教授：目前二甲雙胍是被所有臨床指南推薦的糖尿病一線治療藥物，而其作為一線用藥的證據究竟是否充分，這實際上是相對而言的。辯論正方提出的證據仍然是相對于其他藥物最好的證據。反方提出的證據不但沒有推翻二甲雙胍一線用藥的地位，反而對正方的證據有很多補充和支持。相對而言，二甲雙胍無論是作為一線用藥還是作為與其他藥物聯(lián)合的基礎用藥，無論是短期療效、長期療效、長期用藥安全性以及其對心血管保護作用的證據都是所有糖尿病治療用藥中最充分的。但是，二甲雙胍作為一種重要的降糖藥物，需要更多的研究來進一步了解其在不同的人群中，如糖尿病高危人群中，對糖尿病并發(fā)癥和癌癥的作用。

　　辯論雙方都忽略了中國研究者2012年發(fā)表在《糖尿病護理》（DiabetesCare）雜志的一項研究（SPREAD-DIMCAD），該研究旨在比較二甲雙胍和格列吡嗪對2型糖尿病伴冠狀動脈疾病患者心血管結局的影響。結果顯示，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組心血管事件再次發(fā)生風險顯著下降。這一研究結果為二甲雙胍對中國人群具有心血管保護作用提供了證據支持。

　　近年來，比較受關注的是二甲雙胍與癌癥之間的關系，目前這方面的證據多來自觀察性研究。Holman教授提到的GLINT研究就是希望證明二甲雙胍對糖尿病高危人群心血管病和癌癥的轉歸是否有影響。

　　Holman教授提到二甲雙胍可能與使用者發(fā)生乳酸酸中毒等不良反應有關，但他也認為目前的證據并不足以把兩者直接聯(lián)系起來。此外，在腎功能不全的患者中，目前國際上有許多指南都建議可以謹慎使用二甲雙胍。我國《二甲雙胍臨床應用專家共識》（以下簡稱《共識》）建議，eGFR≥45ml/（min·1.732）的患者可以謹慎使用。

　　綜上，這場辯論實際上更加強調了二甲雙胍在糖尿病治療中的一線地位。

　　論壇報：《共識》指出二甲雙胍具有明確的心血管保護作用，但反方認為目前這方面的證據尚不充分。此外，《共識》提到二甲雙胍可以預防糖尿病前期進展為糖尿病，但并不推薦使用，而反方認為該藥的這一作用是明確的。您如何看待這兩點？

　　紀立農教授：與其他降糖藥相比，二甲雙胍心血管保護作用的證據是最多也是最強的。二甲雙胍預防糖尿病前期發(fā)展為糖尿病的作用是明確的，但是目前尚不推薦糖尿病前期患者使用是因為，大部分指南還是推薦糖尿病前期患者首選生活方式干預來預防糖尿病。大慶研究顯示，生活方式干預在控制血糖、預防心血管病等方面有效。而二甲雙胍控制血糖的作用可以持續(xù)多長時間、患者用藥后如何監(jiān)測，尚需更多研究來評估。