什么是阿爾茨海默病?

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sDisease,AD），俗稱老年癡呆癥，是一種常見的癡呆癥（dementia），占到患者人數(shù)的50%到70%。癡呆癥，又稱失智癥，導(dǎo)致患者思考能力和記憶力的退化，個人日常生功能受到影響。

1906年德國醫(yī)生AloisAlzheimer首次對這種病進行了描述，他認為這是一種奇怪的病，病人失憶，精神錯亂。解剖病人大腦以后發(fā)現(xiàn)，病人大腦顯著萎縮，并發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)細胞內(nèi)部和周圍有特殊的沉淀物。

八十年多后，科學(xué)家才確認這是兩種叫amyloid和tau的蛋白沉淀。這兩種蛋白存在于正常腦細胞中，但是阿爾茨海默病人大腦里這兩種蛋白大量聚集，影響大腦細胞正常功能。結(jié)果是腦細胞之間不能正常交流，導(dǎo)致失憶。其他臨床癥狀包括記憶障礙、自理能力下降、性格變化等。

與之類似的另一種退化性大腦疾病是帕金森癥（Parkinson’sDisease，PD）。

英國醫(yī)生JamesParkinson首先描述的是一種“震顫麻痹”（shakingpalsy）。病人運動神經(jīng)系統(tǒng)受損，出現(xiàn)顫抖，肢體僵硬，認知能力減退等癥狀。

帕金森癥比阿爾茨海默病早出現(xiàn)（PD大部分在50到65歲出現(xiàn)），病理機制也不同，是中腦部位“黑質(zhì)”細胞發(fā)生病變，導(dǎo)致多巴胺水平下降，抑制乙酰膽堿的功能降低，最后乙酰膽堿的興奮作用導(dǎo)致震顫。

阿爾茨海默病的致病機理

關(guān)于阿爾茨海默癥的致病機理，目前仍有爭論，有多個假說提出，這里介紹三個。

第一個是遺傳因素致病。

這是通過研究家族性的阿爾茨海默癥病人發(fā)現(xiàn)的。這些病人有三個基因中的一個的突變，造成Aβ42積累，導(dǎo)致蛋白沉積產(chǎn)生。還有一些其他的基因突變也通過基因組關(guān)聯(lián)研究被發(fā)現(xiàn)對阿爾茨海默癥有影響，包括19個基因。

第二個假說是Amyloid假說。這個假說提出Aβ蛋白積累是疾病根本原因。

第三種假說是tau蛋白假說。這個假說提出tau蛋白結(jié)構(gòu)異化導(dǎo)致大量tau蛋白在腦細胞里積累，接著導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)被破壞，神經(jīng)的傳輸終止。

阿爾茨海默癥在全球和中國的現(xiàn)狀

阿爾茨海默癥根據(jù)病癥由淺到深可分為前期、早期、中期和晚期。一般多發(fā)于65歲以上的老年人，世界范圍內(nèi)平均發(fā)病率約為6%，發(fā)病率女性高于男性。

阿爾茨海默癥的風(fēng)險因子主要有年齡和家族史。就廣義的癡呆癥來說，全世界有4400萬病人，每年花費6040億美金的醫(yī)療費用（包括醫(yī)護人員，護工等的花費）。

隨著老齡化的加速，阿爾茨海默癥逐漸為大眾所知。到2030年受阿爾茨海默癥影響的人數(shù)將會達到7600萬人。每年9月21日被定為世界阿爾茨海默病日，以提高人們對疾病和被疾病困擾人群的關(guān)注。

在中國，大約1000萬人被阿爾茨海默癥困擾，據(jù)世界之首；每年則平均有30萬新發(fā)病例。中國65歲以上患病率約為5%，85歲以上為30%；隨著中國社會老齡化進程的加速，到2040年60歲以上老齡人口將達到4億。即便按照保守的5%發(fā)病率計算，中國2040年病患人數(shù)也將達到2000萬，是現(xiàn)在病患數(shù)量的兩倍。

大約有550萬美國人有阿爾茨海默病，到本世紀中葉，這個數(shù)字將達到1380萬。

在發(fā)達國家，阿爾茨海默癥是耗費社會財政補助的主要疾病之一。以美國為例，阿爾茨海默癥是第六大致死病因，每66秒就有一例確診；而每年的全社會花費就高達2590億美金。

目前，阿爾茨海默癥的治療方式主要是輔助性治療，所用藥物包括控制伴發(fā)的精神病理癥狀的如抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥，和改善認知功能的藥如神經(jīng)遞質(zhì)藥物、腦代謝藥物等。

阿爾茨海默病一個重要的困難是診斷率低，患病人口中只有四分之一的人被診斷。所以研究疾病的早期診斷對疾病防治有重大意義，因為這時候的大腦還是一個健康的大腦，我們需要做的就是保持大腦的健康，防止或者減緩大腦的衰退。而一旦大腦已經(jīng)受損則很難修復(fù)了。

近些年來，人們希望在腦成像中，血液中，或者腦脊液中研發(fā)出的生物標記物，這樣該病的確診就可以從單單依據(jù)認知和功能上的癥狀判斷到更加確切的生物標記物診斷，準確性將大大提高。過去的五年，高速發(fā)展的成像技術(shù)已經(jīng)讓我們能在活體里看到tau蛋白。

現(xiàn)有藥物治療

目前已經(jīng)批準的藥物均是減緩阿爾茨海默癥臨床癥狀的藥物，但是仍然沒有有效的治療手段。下面簡單總結(jié)市場上流通的藥品。

第一個是由Eisai和Pfizer開發(fā)的Aricept(donepezil)，于1996年和1997年在美國和歐盟獲批。它曾是治療阿爾茨海默癥的黃金標準，機制是抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)，從而增強膽堿能(cholinergic)傳遞，而在阿爾茨海默癥病人體內(nèi)這種傳遞是缺乏的。但是在2010-2013年該藥在各大市場專利過期，仿制藥進入市場導(dǎo)致銷售額劇烈下滑，從2009年的45億美元年銷售額跌落到2016年的區(qū)區(qū)2.8億。

Exelon(rivastigmine)由Novartis和OnoPharmaceutical開發(fā)，分別于2000年和1998年在美國和歐盟獲批。它的機理同樣是抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)。

Namenda(memantine)由Merz和Lundbeck/Allergan/DaiichiSankyo開發(fā)，于2003年和2002年在美國和歐盟獲批。Namenda是第一個通過阻止N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate,NMDA)從而減少過長的鈣內(nèi)流、抑制神經(jīng)毒性和細胞凋亡的藥，在2013年全球銷售額達到最高的23億美金。

Razadyne(galantamine)由Johnson&Johnson開發(fā)，在2001年和2000年在美國和歐盟獲批。它和Aricept很像，通過抑制AChE從而減緩病人癥狀。

藥物研發(fā)情況

正因為阿爾茨海默癥對病人和社會巨大的負擔(dān)，并且目前仍沒有有效的治療手段。各大藥廠對這個領(lǐng)域都投入了很大的研發(fā)力量。

自從2002年以來，已經(jīng)有超過400個臨床試驗。前面說到的比爾蓋茨捐贈，他提到希望他的捐獻能促進更多的新方向新療法的研究，比如像研究glialcells激活大腦的免疫系統(tǒng)。

目前，在clinicaltrials.gov中搜素Alzheimer'sdisease可以找到全球共有1804個臨床試驗。這些藥大致分三類：一是延緩疾病的發(fā)展，減輕癥狀，二是針對多個目標分子的靶向藥物；第三是探索舊藥新用，用已有藥物治療阿爾茨海默病。

據(jù)GlobalData預(yù)計，治療阿爾茨海默癥藥物的市場將在2023年達到130億美金。

目前，有一些藥物和公司非常有前景，比如阿斯利康（AstraZeneca），Biogen，禮來（EliLilly），默克（Merck），以及羅氏（Roche-Genentech）。

一種新的研究方向是betasecretasecleavingenzyme(BACE)抑制物。

BACE是和amyloid蛋白生成密切相關(guān)的酶。而amyloid蛋白聚集在腦細胞里被認為是阿爾茨海默病的成因，所以抑制BACE被認為可以減緩該病的發(fā)展。

在這個領(lǐng)域，阿斯利康和禮來合作研究Lanabecestat，2016年4月宣布進入臨床III期，同年8月該藥獲批FDA快速渠道審理。該藥對早期病人的臨床試驗還在進行中，預(yù)計2019年有結(jié)果。

默克的Verubecastat也是在試藥品，不過2017年2月默克公司宣布停止這個藥物對輕度和中度阿爾茨海默病的試驗，理由是藥效不明顯。

另一個途徑是單克隆抗體（monoclonalantibody,mAb)，這個抗體同樣是作用于amyloid蛋白，防止它的聚集。

禮來的solanezumab就是一個代表。最初這種藥得到了大量的關(guān)注，但臨床III期試驗顯示沒有明顯效果，最終結(jié)果會在2020年得到。

Biogen有aducanumab正在臨床III期中，在同類型藥中，它首次表現(xiàn)出了靶向參與作用(targetengagement)，臨床上表現(xiàn)出提升病人認知和功能的作用。

羅氏有兩種藥在臨床后期的試驗中。Gantenerumab和Crenezumab都在臨床III期進行中。Gantenerumab的主要靶點是fibrillarbetaamyloid。

但最近傳來了一個令人沮喪的消息，輝瑞（Pfizer）在1月6日宣布停止研發(fā)針對阿爾茨海默和帕金森病的新藥。這引起整個市場范圍內(nèi)的失望，也給神經(jīng)科學(xué)，特別是曾經(jīng)非常活躍、非常有希望的退行性疾病(degenerativedisease)研究領(lǐng)域帶來負面影響。其實在2012年，輝瑞和強生已經(jīng)停止對bapineuzumab的繼續(xù)研究（一種上面提到的單克隆抗體藥），測試表明它并不能減緩記憶力減退。上面提到的其他公司仍在投入研究，但分析師認為這些項目風(fēng)險性很大。

結(jié)語

綜上所述，阿爾茨海默癥對病人對社會有巨大的負擔(dān)，但目前仍沒有有效的防治手段。更多的資源和研究力量將會投入到研發(fā)新的診斷方式，發(fā)現(xiàn)確切的致病機理，以及開發(fā)有效的治療藥物中去。