一、激素在肝衰竭患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

　　針對(duì)肝病患者應(yīng)用激素治療最為明確和廣泛的是自身免疫性肝炎（AIH），但是如果發(fā)生肝衰竭時(shí)，在其相關(guān)指南和共識(shí)推薦意見中，應(yīng)用激素治療需要密切監(jiān)測，以免延誤肝移植治療機(jī)會(huì)。肝衰竭患者中激素應(yīng)用研究最為充分且理論最為成熟的是重癥酒精性肝炎的治療。在國內(nèi)外指南中，均推薦有肝性腦病或凝血酶原時(shí)間-膽紅素判別函數(shù)（Maddrey函數(shù)）≥32分的患者，激素治療為一線用藥。目前對(duì)于該治療指征，臨床質(zhì)疑聲音較小。我國肝衰竭患者中以病毒性肝炎相關(guān)性肝衰竭占有比例最大，其中HBV最多，而對(duì)于激素應(yīng)用研究，也以國內(nèi)報(bào)道最為多見。雖然大量的文獻(xiàn)報(bào)道激素治療有效，但是在中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肝衰竭診治指南（2012年版）》中也僅推薦在肝衰竭早期或前期可酌情使用，而且推薦證據(jù)級(jí)別低。藥物性肝衰竭患者需要尋找免疫因素致病的證據(jù)，通過激素阻斷免疫反應(yīng)逆轉(zhuǎn)病情。Zhao等分析了2000-2012年238例急性或亞急性肝衰竭患者，病因包括病毒性、藥物性、自身免疫性、不明原因性等，在ALT≥30倍正常值上限（ULN）、MELD＜35分、肝性腦病Ⅳ期以下患者中，應(yīng)用激素后自發(fā)生存率可達(dá)到65%，而未用激素治療者自發(fā)生存率僅17.4%，差異明顯這些研究提示，激素應(yīng)用的時(shí)機(jī)非常關(guān)鍵。

　　二、激素治療肝衰竭患者的時(shí)機(jī)把握

　　Thurse等2011年1月-2014年2月進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、2×2析因、多中心研究，評(píng)估甲潑尼龍和己酮可可堿對(duì)Maddrey函數(shù)≥32的重癥酒精性肝炎患者的治療效果。首要研究終點(diǎn)為28d病死率，其次是90d和1年的病死率和肝移植率，共有1053例患者完成全部研究，結(jié)果顯示甲潑尼龍僅在28d病死率上有微弱的優(yōu)勢，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后多因素分析顯示是否應(yīng)用激素、凝血功能、TBil、年齡、白細(xì)胞數(shù)、尿素氮、肌酐、是否存在顯性肝性腦病等是影響28d病死率的因素。Lee等對(duì)2015年10月之前25個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究共計(jì)2639例重癥酒精性肝炎患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示激素或聯(lián)合己酮可可堿治療可提高1個(gè)月生存率，而且與單用激素治療相比，聯(lián)合治療可以降低患者肝腎綜合征、急性腎損傷和感染的發(fā)生率。但是也有研究認(rèn)為兩者聯(lián)合并不能降低肝腎綜合征發(fā)生率。

　　AIH患者發(fā)生肝衰竭時(shí)，激素治療僅限于回顧性的資料分析。Yeoman等總結(jié)了英國1999-2009年32例嚴(yán)重AIH（4周內(nèi)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5，除外肝硬化）患者，其中23例患者給予激素治療，余9例均行肝移植治療。23例激素治療者中10例激素反應(yīng)差而接受肝移植治療，雖然未接受激素治療的患者有著更高的MELD評(píng)分，但是及時(shí)應(yīng)用激素仍有可能使部分患者受益。阿根廷6家肝移植中心回顧性分析了40例暴發(fā)性AIH相關(guān)肝衰竭患者，在MELD＜27分和肝性腦病分期在Ⅱ期及以下時(shí)，采用激素治療能得到相對(duì)滿意的治療效果。Zhu等對(duì)2004-2012年三Ο二醫(yī)院收治的22例AIH引起的肝衰竭患者進(jìn)行回顧性分析，其中7例給予潑尼松龍或甲潑尼龍治療，另15例未給予激素治療。分析后認(rèn)為激素治療有效，而且預(yù)后與年齡、MELD評(píng)分密切相關(guān)。AIH相關(guān)性肝衰竭患者病情進(jìn)展首先考慮機(jī)體免疫異常，不除外還有其他可能機(jī)制，病情輕重和發(fā)展階段都可影響到激素治療效果。無論如何，激素仍是首選治療方案，至于用藥時(shí)機(jī)、種類和劑量是否合適還需要繼續(xù)探究。

　　在HBV相關(guān)肝衰竭患者中，楊曉鯤等對(duì)1989年1月-2012年1月激素治療HBV相關(guān)性肝衰竭的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，共納入24篇文獻(xiàn)，分析顯示激素可顯著降低肝衰竭患者病死率、改善患者的凝血酶原時(shí)間和TBil水平。He等同樣也得出激素能夠使HBV相關(guān)重型肝炎患者生存率提高，如果早期應(yīng)用效果更佳，而且發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合核苷和核苷酸類藥物治療效果更明顯。但是Chen等應(yīng)用地塞米松治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（ACLF）患者，發(fā)現(xiàn)激素并不能改善患者預(yù)后，多因素分析顯示年齡、MELD評(píng)分、肝性腦病可影響預(yù)后。Li等發(fā)現(xiàn)及早應(yīng)用激素是改善HBV相關(guān)肝衰竭預(yù)后的重要因素之一，此外年齡、MELD評(píng)分、TBil、肌酐、血小板等因素也與預(yù)后相關(guān)。張耿林等認(rèn)為HBV-ACLF臨床分為4個(gè)階段，分別為上升早期、上升中后期、平臺(tái)期和恢復(fù)期。上升早期以免疫損傷為主；上升中后期以免疫損傷加缺血缺氧性損傷為主，內(nèi)毒素開始參與；在平臺(tái)期，機(jī)體處于免疫抑制為主的狀態(tài)，內(nèi)毒素血癥為加重肝損傷的重要因素。有研究表明，HBV-ACLF患者早期可能存在炎癥因子瀑布，ACLF存活組與死亡組比較，全身炎癥反應(yīng)綜合征發(fā)生越早，病死率越高。激素具有抑制炎癥，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死的作用。早期應(yīng)用不僅頓挫過激的免疫反應(yīng)，對(duì)全身炎癥反應(yīng)的頓挫有助于提高ACLF患者生存率。

　　作者前期的研究中選取明確診斷為慢性HBV感染者，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）為40%～60%，TBil＞171μmol/L和（或）每日上升＞17.1μmol/L者，研究組25例，對(duì)照組26例，均常規(guī)給予保肝和抗病毒治療，研究組在此基礎(chǔ)上序貫給予甲強(qiáng)龍1.5mg/kg3d、1.0mg/kg2d、0.5mg/kg2d，總療程7d。結(jié)果顯示存活組與對(duì)照組3個(gè)月的累積生存率為84.00%vs61.54%（P＜0.05）。該研究也提示，PTA是激素使用時(shí)機(jī)的判定指標(biāo)之一，盡可能早期應(yīng)用，就有盡可能縮短激素治療時(shí)間的可能。

　　作者認(rèn)為，把握時(shí)機(jī)對(duì)患者病情轉(zhuǎn)歸非常重要，特別是首診醫(yī)生，年齡、病情、并發(fā)癥都需要考慮。病程＜2周、年齡≤60歲、肝酶較高（ALT＞1000U/L）、TBil在10～20×ULN、PTA≥30%、MELD評(píng)分＜28分、無明顯感染征象、肝性腦?、蚱谝韵隆o肝腎綜合征趨勢，這些患者如果應(yīng)用激素治療可能受益更多，目前尚缺乏精準(zhǔn)的具體的量化指標(biāo)，為此，臨床經(jīng)驗(yàn)的積累尤為重要。

　　由于引起肝損傷乃至肝衰竭的藥物種類繁多，作用機(jī)制復(fù)雜，而激素可能僅對(duì)有免疫機(jī)制參與的患者有效，但是缺乏合理的理化指標(biāo)進(jìn)行篩選。Hu等回顧性分析了2010年1月-2015年5月203例診斷藥物性肝損傷的患者，對(duì)于高總膽紅素血癥患者，激素可減弱患者肝損傷程度和改善預(yù)后，但是如果病情過重則效果欠佳。由于部分藥物性肝損傷患者有繼發(fā)為AIH的可能，故對(duì)于藥物性肝衰竭患者，借鑒IgG的變化判斷是否有免疫機(jī)制參與，可能是參考指標(biāo)之一，但臨床并未得到證實(shí)，還需要深入細(xì)致的研究分析和論證。

　　三、激素治療肝衰竭的劑量選擇

　　對(duì)于激素種類和劑量的選擇，目前仍沒有定論，從目前報(bào)道的資料可以看出激素的劑量一般控制在1～2g?kg-1?d-1（甲潑尼龍為例）。日本學(xué)者探討了更大劑量激素治療肝衰竭的可行性，Kotohl等把34例急性肝衰竭患者分為2組，17例經(jīng)肝動(dòng)脈給予甲潑尼龍1000mg/d，連用3d，治愈13例，死亡2例，另2例接受肝移植手術(shù)，并未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。Fujiwara等則探討了更大劑量的激素應(yīng)用于病毒相關(guān)性肝衰竭的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)激素治療組顯示出了微弱的生存率和肝臟再生優(yōu)勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而HBV感染和病情過重者預(yù)后差。對(duì)于臨床來說，在不能有十足把握確定激素的療效時(shí)，本著患者安全第一的原則，應(yīng)把激素的效果和可能的副作用盡可能掌握在可控范圍之內(nèi)。激素能夠顯著抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的遞呈和處理，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的破壞和解體，促其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量。小劑量時(shí)主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量時(shí)抑制漿細(xì)胞和抗體生成而抑制體液免疫功能。而且對(duì)于肝衰竭患者而言，由于肝臟表面激素受體數(shù)量可能減少，如果給予更大劑量激素，在出現(xiàn)受體飽和后，則其他激素?zé)o法發(fā)揮效用，反而可能增加激素的副作用發(fā)生率。故對(duì)于肝衰竭患者不推薦應(yīng)用大劑量激素，特別是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的急性或亞急性肝衰竭患者。在激素治療過程中，要做好治療效果和副作用的監(jiān)測。雖然單純從激素角度而言，可以增加感染的發(fā)生率，有發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，此外還有可能加重腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。但是很多副反應(yīng)都是可控的，從目前的研究報(bào)道可見，激素面臨的最大風(fēng)險(xiǎn)就是感染的發(fā)生。故應(yīng)用激素時(shí)，感染的篩查和監(jiān)測非常重要，以免加重病情。

　　四、激素應(yīng)用下一步的研究方向

　　肝衰竭發(fā)生的免疫機(jī)制還不明確，不同病因、不同階段、不同患者的免疫表現(xiàn)形式還需要深入探討，只有進(jìn)一步明確，才能更好的分析激素應(yīng)用的可行性。當(dāng)然對(duì)于肝衰竭患者而言，激素治療不是萬能藥，合適的患者、合適的藥物、合適的時(shí)機(jī)才能達(dá)到合適的效果。探索肝衰竭發(fā)病機(jī)制還有很長的路要走，免疫因素的參與度和不同階段的免疫表現(xiàn)仍然不清楚，應(yīng)用激素的指征還缺乏客觀指標(biāo)，故對(duì)于激素的應(yīng)用也同樣還是探索性研究。相信隨著研究的不斷深入，會(huì)在紛繁復(fù)雜的病理生理機(jī)制和臨床表現(xiàn)中找到正確的答案，使臨床醫(yī)生和患者能夠及時(shí)做出正確的判斷和治療選擇，從而獲得最大的臨床收益。