一、HEV常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)

　　神經(jīng)系統(tǒng)損害是HEV感染最常見(jiàn)的肝外表現(xiàn)之一。HEV感染相關(guān)的主要神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barresyndrome，GBS）與神經(jīng)痛性肌萎縮等，其中以GBS最常見(jiàn)。Woolson等報(bào)道106例急性戊型肝炎患者中，8例（7.5%）患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括神經(jīng)痛性肌萎縮、GBS、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)肌病、小纖維神經(jīng)病變和前庭神經(jīng)炎等。

　　1.吉蘭-巴雷綜合征

　　GBS是以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變和小血管炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特點(diǎn)的自身免疫性周圍神經(jīng)病。表現(xiàn)為急性對(duì)稱性弛緩性肢體癱瘓，是一種感染后免疫介導(dǎo)的多神經(jīng)根神經(jīng)病。HEV相關(guān)GBS患者多為中年男性，GBS癥狀通常出現(xiàn)于肝炎癥狀（如黃疸、惡心、嘔吐）發(fā)作后2～3周。癥狀從輕至中度的肌肉無(wú)力到數(shù)日內(nèi)需要臥床均可能出現(xiàn)。部分患者因呼吸功能衰竭需使用機(jī)械通氣約1周。大多數(shù)患者預(yù)后良好，部分患者恢復(fù)需要數(shù)月至1年。

　　荷蘭一項(xiàng)201例GBS患者與健康對(duì)照者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，5%的GBS患者血清抗-HEVIgM陽(yáng)性，提示近期或現(xiàn)癥HEV感染，此比例較對(duì)照人群高10倍。目前文獻(xiàn)報(bào)道中所有HEV相關(guān)GBS無(wú)黃疸出現(xiàn)，大多數(shù)伴有輕度的轉(zhuǎn)氨酶增高，但有少數(shù)病例肝功能化驗(yàn)正常。綜合各病例對(duì)照研究提示，在世界范圍內(nèi)HEV是GBS的誘發(fā)因素。但大多數(shù)研究的局限性為并未排除混合感染和其他感染。法國(guó)的一項(xiàng)觀察性研究中，6例患者（平均年齡53歲，男女各3例）出現(xiàn)與HEV感染相關(guān)的暫時(shí)疼痛性非對(duì)稱神經(jīng)病變。6例患者中有4例在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)血清中檢測(cè)到HEVRNA，均為基因3型。

　　2.神經(jīng)痛性肌萎縮

　　神經(jīng)痛性肌萎縮（neuralgicamyotrophy）又稱Parsonage-Turner綜合征、麻痹性臂叢神經(jīng)炎。主要表現(xiàn)以肩胛帶肌為主的疼痛、無(wú)力和肌萎縮。神經(jīng)痛性肌萎縮多累及臂叢神經(jīng)，其他外周神經(jīng)受累也有相關(guān)報(bào)道。既往研究報(bào)道，一般人群中神經(jīng)痛性肌萎縮發(fā)病率為2～3/10萬(wàn)人/年；但近期數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)痛性肌萎縮在基層醫(yī)療體系中發(fā)病率高達(dá)0.1%，是以往報(bào)道發(fā)病率的30～50倍。目前所有與HEV相關(guān)的神經(jīng)痛性肌萎縮病例報(bào)告均為基因3型HEV感染。

　　Dartevel等分析了26例HEV相關(guān)的神經(jīng)痛性肌萎縮患者，平均年齡44歲，以男性為主（88%），81%患者雙側(cè)受累，臂叢神經(jīng)外其他外周神經(jīng)受累者占23%，80%患者有明顯的ALT升高。另一項(xiàng)關(guān)于神經(jīng)痛性肌萎縮的隊(duì)列研究共納入38例荷蘭籍與28例英國(guó)籍神經(jīng)痛性肌萎縮患者，其中47例患者進(jìn)行了HEV病原學(xué)檢測(cè)，其中5例（10.6%）患者有近期HEV感染血清學(xué)證據(jù)，4例患者在出現(xiàn)癥狀15d內(nèi)發(fā)現(xiàn)伴HEV病毒血癥，其中3位患者肝功能異常。該研究中約2/3患者腦脊液正常，少部分患者腦脊液蛋白水平增高。

　　3.其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

　　HEV相關(guān)的腦炎和腦膜炎，多發(fā)生在免疫抑制和慢性HEV感染者，近50%患者血清和腦脊液均可檢出HEVRNA。有2例報(bào)道嚴(yán)重的HEV相關(guān)肌炎，2例患者均出現(xiàn)肢體束帶狀無(wú)力及明顯的血清肌酸激酶水平升高。另外有3例HEV感染相關(guān)的特發(fā)性面癱和1例前庭神經(jīng)炎的報(bào)道。但這些研究報(bào)道病例數(shù)較少，僅提示在HEV感染者中出現(xiàn)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，HEV感染與患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的相關(guān)性有待進(jìn)一步證實(shí)。

　　二、戊型肝炎相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

　　HEV與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病變相關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)研究認(rèn)為戊型肝炎相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為HEV激活機(jī)體免疫后的免疫介導(dǎo)損傷；但有部分研究提示HEV有直接侵犯神經(jīng)細(xì)胞并損傷神經(jīng)系統(tǒng)的作用。

　　1.免疫介導(dǎo)損傷

　　HEV感染可能通過(guò)誘發(fā)自身免疫引起肝臟和肝外組織的損傷。Pischke等對(duì)比分析了208例自身免疫性肝炎患者與537例健康對(duì)照個(gè)體，結(jié)果表明自身免疫性肝炎患者中抗-HEV陽(yáng)性率顯著高于健康對(duì)照組，且在這些抗-HEV陽(yáng)性的自身免疫性肝炎患者中均檢測(cè)到HEV特異增殖性T細(xì)胞應(yīng)答，提示HEV感染與自身免疫反應(yīng)可能相關(guān)。同樣，Woolson等對(duì)65例戊型肝炎患者進(jìn)行血清蛋白電泳檢測(cè)，結(jié)果表明，26%（17/65）患者中存在單克隆丙種球蛋白病，這一比例顯著高于一般人群，表明HEV感染能促進(jìn)單克隆免疫球蛋白的產(chǎn)生。因此，有研究推測(cè)戊型肝炎相關(guān)的GBS與神經(jīng)痛性肌萎縮均為HEV相關(guān)神經(jīng)免疫介導(dǎo)的疾病譜中不同部位的表現(xiàn)。在戊型肝炎合并肝外疾病的患者中，還能夠檢測(cè)到一些組織特異性抗體，提示HEV抗原與機(jī)體一些組織蛋白可能有交叉免疫應(yīng)答。此外，戊型肝炎并發(fā)重癥肌無(wú)力患者肌肉特異性酪氨酸激酶抗體陽(yáng)性。另外，免疫抑制劑通常能治療或緩解一些與HEV感染相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，也從側(cè)面驗(yàn)證了免疫介導(dǎo)損傷在HEV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的致病作用。

　　2.病毒直接損傷

　　近年來(lái)，HEV肝外感染引起廣泛臨床關(guān)注。HEV除感染肝細(xì)胞外，可能還感染其他組織細(xì)胞。在豬和家兔動(dòng)物模型中，可以在肝外組織中檢測(cè)到正鏈HEVRNA，提示這些組織中均有病毒分布；而在淋巴結(jié)、胃腸道、脾、腎以及肺組織器官同時(shí)檢測(cè)到了正鏈和負(fù)鏈RNA，由于負(fù)鏈RNA是HEV復(fù)制的中間產(chǎn)物，從而證實(shí)HEV可在這些肝外組織器官內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。目前對(duì)于HEV的嗜神經(jīng)性尚存在爭(zhēng)議，但越來(lái)越多的證據(jù)提示，HEV對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有直接損傷。Despierres等報(bào)道部分出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者腦脊液中能檢測(cè)到HEVRNA。Kamar等在一例慢性戊型肝炎合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者的腦脊液中檢測(cè)到了基因3型HEVRNA，經(jīng)核酸序列測(cè)定和對(duì)比發(fā)現(xiàn)該患者腦脊液中HEV與血液中HEV準(zhǔn)種不同，推測(cè)在HEV持續(xù)感染過(guò)程中可能出現(xiàn)嗜神經(jīng)性變異株。就變異的可能來(lái)源，一方面推測(cè)可能是能夠感染神經(jīng)組織的HEV準(zhǔn)種在感染過(guò)程中被篩選；另一方面可能是病毒獲得了宿主RNA序列從而導(dǎo)致其可以感染多種類型細(xì)胞，由于部分患者體內(nèi)HEV可分離到患者基因組序列的插入突變。上述HEV序列突變是在免疫功能低下的慢性HEV感染者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在免疫系統(tǒng)功能正常的患者中上述機(jī)制與HEV相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性仍有爭(zhēng)論。另外，HEV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有一定的基因型特異性，迄今為止幾乎所有關(guān)于HEV神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病例報(bào)告均為基因3型HEV感染。

　　三、小結(jié)和展望

　　HEV感染除引起肝損傷外，還可能引起機(jī)體其他器官的病變，而神經(jīng)系統(tǒng)是常見(jiàn)受累器官之一。神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)在肝炎之后，常見(jiàn)表現(xiàn)為GBS與神經(jīng)痛性肌萎縮。HEV引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷的分子機(jī)制尚未明確，已發(fā)現(xiàn)HEV能夠感染肝臟外的其他組織細(xì)胞，可能會(huì)因此產(chǎn)生直接損害，但HEV感染誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答被認(rèn)為可能是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因。建議在臨床工作中，對(duì)合并肝炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者應(yīng)進(jìn)行HEV相關(guān)檢測(cè)。就HEV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的問(wèn)題，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以明確HEV感染者合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類型與發(fā)病率；進(jìn)一步探討機(jī)體免疫及病毒本身引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)病機(jī)制，從而提高HEV所致疾病的診斷和治療水平。