結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（ENKTL）是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤。ENKTL目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，局限期患者可考慮單純放療或放化療聯(lián)合治療，多藥聯(lián)合化療為晚期患者主要治療手段，以蒽環(huán)類藥物為主的傳統(tǒng)化療方案對(duì)ENKTL的療效欠佳。近年，一些新的治療方案在ENKTL中顯示出一定的療效，文章就ENKTL治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　在我國(guó)，ENKTL占非霍奇金淋巴瘤的12.0%~17.1%。ENKTL好發(fā)于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、口咽和喉頭；鼻外最常受累或轉(zhuǎn)移的部位包括皮膚、睪丸和胃腸道。多數(shù)患者診斷時(shí)為臨床ⅠE或ⅡE期，腫瘤常局限于鼻腔或直接侵犯鄰近結(jié)構(gòu)或組織，較少有遠(yuǎn)處結(jié)外器官受侵。國(guó)際T細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目的研究結(jié)果顯示，鼻ENKTL患者的5年總生存（OS）率為42%，而鼻外ENKTL、侵襲性或未分類的NK細(xì)胞白血病患者的5年OS率僅為9%。局限期ENKTL患者5年OS率可達(dá)70%以上，而晚期患者5年OS率不足40%。由于ENKTL是少見的惡性腫瘤，目前研究主要為回顧性分析或小樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)。

　　局限期ENKTL

　　1.單純放療

　　放療在局限期（ⅠE~ⅡE期）ENKTL的治療中至關(guān)重要。研究表明，50Gy左右單純放療治療局限期ENKTL的客觀緩解率（ORR）為77%~100%，完全緩解（CR）率為52%~100%。Li等報(bào)道ⅠE/ⅡE期ENKTL單純放療5年OS率及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率分別為66%和61%。一項(xiàng)針對(duì)1273例局限期ENKTL的多中心回顧性研究中，單純放療治療局限期患者的5年OS率為69.6%，而局限期低?；颊咝袉渭兎暖?年OS率可達(dá)86.9%，放療聯(lián)合化療并未使低危患者進(jìn)一步獲益，因此局限期低?；颊呖煽紤]單純放療。對(duì)于局限期高?；颊?，放療后序貫化療、化療后序貫放療及單純放療的5年OS率分別為72.2%、58.3%、59.6%，該研究建議高?；颊咝蟹暖熀笮蜇灮?，預(yù)后因素包括分期、年齡、體能狀態(tài)、乳酸脫氫酶水平及原發(fā)腫瘤鼻旁侵犯情況。

　　單純放療在局限期ENKTL中療效確切，但其全身復(fù)發(fā)率高達(dá)25%~40%。分期及鼻旁侵犯是影響治療的重要因素，對(duì)于ⅡE期及鼻旁侵犯的ENKTL患者，放療聯(lián)合化療更為重要。

　　2.序貫化放療

　　對(duì)于局限期ENKTL，CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）化療序貫受累野放療療效欠佳。一項(xiàng)回顧性研究采用4個(gè)周期CHOP方案化療序貫45Gy放療治療ⅠE/ⅡE期ENKTL，CR率為58%，3年OS率為59%。劑量增強(qiáng)的CHOP方案聯(lián)合受累野放療也未提高局限期ENKTL療效，劑量增強(qiáng)的CHOP方案化療后的CR率為53%，聯(lián)合放療后CR率提高至76%，3年OS率為67%。其他研究結(jié)果亦表明CHOP樣方案化療聯(lián)合放療在局限期ENKTL中療效有限。這可能與NK腫瘤細(xì)胞高表達(dá)P糖蛋白，從而對(duì)蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生耐藥性相關(guān)。

　　近年，基于左旋門冬酰胺酶的化療方案提高了ENKTL療效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究在26例新診斷ⅠE/ⅡE期ENKTL患者中采用2個(gè)和（或）3個(gè)周期LVP方案（左旋門冬酰胺酶+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）化療后放療，再行LVP方案化療，結(jié)果ORR為88.5%，CR率為81.0%；中位隨訪27個(gè)月，2年P(guān)FS率和OS率分別為81.0%和88.5%；3級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為7.7%，最常見的3級(jí)非血液學(xué)毒性為放療相關(guān)黏膜炎（23.1%），未見4級(jí)不良反應(yīng)。另一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)估了GELOX方案（吉西他濱+奧沙利鉑+左旋門冬酰胺酶）化療繼以受累野放療對(duì)27例新診斷ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的療效，該方案具體為至少2個(gè)周期GELOX方案化療后56Gy受累野放療，再繼續(xù)接受2~4個(gè)周期GELOX方案化療，結(jié)果ORR為96.3%，CR率為74.1%，2年P(guān)FS率和OS率均為86.0%；3~4級(jí)白細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為33.3%及29.6%，最常見的3~4級(jí)非血液學(xué)毒性為食欲降低及纖維蛋白原降低，發(fā)生率均為14.8%。國(guó)內(nèi)有研究比較GELOX方案化療聯(lián)合放療與EPOCH方案（依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+環(huán)磷酰胺+潑尼松）聯(lián)合放療作為一線方案治療ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的療效，GELOX方案（40例）與EPOCH方案（53例）治療的ORR分別為87.5%及67.9%，CR率分別為70.0%及41.5%，5年P(guān)FS率分別為79.0%及46.5%，5年OS率分別為78.9%及50.4%；表明GELOX方案療效優(yōu)于EPOCH方案，且GELOX方案較EPOCH方案毒性更低。

　　上述研究表明基于左旋門冬酰胺酶的方案化療序貫放療對(duì)于局限期ENKTL具有較好的療效及安全性。Yang等回顧性分析表明放療后序貫化療顯著優(yōu)于化療后序貫放療，但該研究中81%的患者接受傳統(tǒng)的CHOP方案或CHOP樣方案化療，僅19%的患者采用含左旋門冬酰胺酶或吉西他濱的新方案化療，且聯(lián)合化療新方案亦不統(tǒng)一，放療后序貫化療與化療后序貫放療療效對(duì)比有待于進(jìn)一步研究。目前，國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行IPGDP方案（異環(huán)磷酰胺+培門冬酶+吉西他濱+順鉑+地塞米松）化療序貫放療對(duì)比放療序貫IPGDP方案化療治療局限期ENKTL的前瞻性多中心臨床研究，進(jìn)一步探索合理的放化療順序及安全有效的化療方案。

　　3.同步化放療

　　對(duì)于局限期ENKTL，目前有研究顯示同步化放療是一種可行且有效的治療。日本一項(xiàng)研究對(duì)33例ⅠE/ⅡE期ENKTL患者采用同步化放療，具體方案為50Gy放療和3個(gè)周期DeVIC方案（地塞米松+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+卡鉑）化療，其中6例患者接受放療及100%劑量的DeVIC方案化療，27例接受放療及2/3劑量的DeVIC方案化療；結(jié)果在26例可評(píng)價(jià)療效的患者中，ORR為81%，CR率為77%；全部33例患者中，3~4級(jí)白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為97%和91%，最常見的3~4級(jí)非血液學(xué)毒性為放療相關(guān)黏膜炎（36%），不良反應(yīng)較重。該研究中位隨訪68個(gè)月，全部33例患者5年P(guān)FS和OS率分別為67%和73%。韓國(guó)一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究也報(bào)告了同步化放療的療效，30例ⅠE/ⅡE期鼻型ENKTL患者接受順鉑化療和40.0~52.8Gy同步放療，繼以3個(gè)周期的VIPD方案（依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑+地塞米松）化療。初始化放療后，ORR為100%，CR率為73%；經(jīng)VIPD化療后，CR率提高至80%，預(yù)期3年P(guān)FS率和OS率分別為85.19%和86.28%；同步化放療中，僅1例患者發(fā)生3級(jí)惡心，未見其他3級(jí)以上不良反應(yīng)；而VIPD方案化療3級(jí)以上白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率分別為46.7%及60.0%，2例患者因感染死亡。

　　有研究者推薦局限期ENKTL適合進(jìn)行化療者可行同步化放療或序貫化放療，不適合化療者可行單純放療。國(guó)內(nèi)多中心大樣本回顧性研究提示，局限期低危患者行單純放療具有較好療效，放化療聯(lián)合治療并未使低危患者進(jìn)一步獲益，但該研究中接受新方案化療的患者較少。對(duì)于伴高危疾病特征的局限期ENKTL患者，聯(lián)合化放療更為重要。

　　晚期或復(fù)發(fā)難治ENKTL

　　1.含左旋門冬酰胺酶的化療方案

　　NK細(xì)胞腫瘤研究組的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，在新診斷的Ⅳ期、復(fù)發(fā)難治ENKTL患者中，2個(gè)周期SMILE方案（地塞米松+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷）化療后，ORR和CR率分別為79%和45%，1年P(guān)FS率和OS率分別為53%和55%；但該方案不良反應(yīng)大，4級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率分別為76%、92%及40%。SMILE方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)有研究比較改良的SMILE方案與CHOP方案在Ⅳ期、復(fù)發(fā)難治ENKTL患者中的療效，ORR分別為70%和36%，而不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。另有研究評(píng)估AspaMetDex方案（左旋門冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松）在復(fù)發(fā)難治ENKTL患者中的療效，19例患者3個(gè)周期治療后，ORR和CR率分別為78%和61%，中位PFS和OS均為1年；3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少及貧血發(fā)生率分別為42.1%及21.1%。

　　2.含吉西他濱的化療方案

　　中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院采用DIMG（地塞米松+異環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+吉西他濱）和GDP方案（吉西他濱+地塞米松+順鉑）治療26例外周T細(xì)胞淋巴瘤患者，包括14例ENKTL患者，結(jié)果ENKTL患者ORR為85.8%，CR率為42.9%，全部患者2年P(guān)FS率及OS率分別為45.9%和63.7%。另一項(xiàng)該院的研究對(duì)19例Ⅰ~Ⅳ期ENKTL患者采用DIMG方案治療，其中12例可行近期療效評(píng)價(jià)，ORR為74%，CR率為41.7%；中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率分別為63.1%及42.1%。GDP等含吉西他濱的化療方案在ENKTL中具有一定的療效，患者耐受性較好。

　　3.含培門冬酶和吉西他濱的化療方案

　　培門冬酶即左旋門冬酰胺酶聚乙二醇軛合物，是一種長(zhǎng)效的新型門冬酰胺酶制劑。培門冬酶較左旋門冬酰胺酶在穩(wěn)定性、溶解度、生物活性及免疫原性等方面得到改善。研究表明，P-GEMOX方案（吉西他濱+奧沙利鉑+培門冬酶）對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)難治ENKTL具有較好療效和安全性，35例初治的Ⅲ~Ⅳ期或復(fù)發(fā)難治患者接受該方案治療后ORR為80.0%，CR率為51.4%，3年P(guān)FS率及OS率分別為38.6%和64.7%。最常見的3級(jí)以上不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（40%）、中性粒細(xì)胞減少（40%）及血小板減少（31.4%）。Zhou等在17例復(fù)發(fā)難治ENKTL中采用DDGP方案（吉西他濱+培門冬酶+順鉑+地塞米松）化療，ORR為88.2%，CR率為52.9%，1年P(guān)FS率及OS率分別為64.7%和82.4%；3~4級(jí)中性粒細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率分別為52.9%和35.3%。

　　造血干細(xì)胞移植

　　造血干細(xì)胞移植是治療非霍奇金淋巴瘤的常用方法，在ENKTL中也有報(bào)道。Lee等分析了47例ENKTL患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的療效，并與107例非造血干細(xì)胞移植治療患者作歷史對(duì)照研究，結(jié)果兩組患者5年OS率分別為56.2%和47.6%；而CR患者移植與非移植治療5年OS率分別為87.3%及67.8%，認(rèn)為CR患者及高危險(xiǎn)因素患者能從自體造血干細(xì)胞移植中獲益。異基因造血干細(xì)胞移植的優(yōu)勢(shì)是移植物抗腫瘤效應(yīng)，但其治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)高。Murashige等對(duì)28例NK細(xì)胞腫瘤患者行異基因造血干細(xì)胞移植，其中22例為ENKTL，所有患者均為多線治療后復(fù)發(fā)，2年P(guān)FS率和OS率分別為34%和40%。因目前多為小樣本回顧性研究，造血干細(xì)胞移植的療效需要進(jìn)一步研究。

　　展望

　　ENKTL目前仍沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，含蒽環(huán)類藥物的傳統(tǒng)化療方案療效不夠理想。放療在局限期ENKTL治療中療效突出，對(duì)局限期ENKTL患者可根據(jù)患者情況考慮單純放療、序貫化放療或同步化放療。含左旋門冬酰胺酶或培門冬酶的化療方案在晚期或復(fù)發(fā)難治ENKTL中具有一定療效，可與吉西他濱等藥物聯(lián)合化療。隨著對(duì)ENKTL病因、發(fā)病機(jī)制、新藥物及化療方案的進(jìn)一步探索，可能為ENKTL患者提供更加有效的治療，進(jìn)而降低疾病的病死率，延長(zhǎng)生存期。