2017年5月4日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（LancetOncol）在線發(fā)表了一項英國研究——tAnGo研究中位隨訪時間10年的結(jié)果。這項國際多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照的Ⅲ期優(yōu)效性研究，旨在早期乳腺癌（EBC）患者中，探索在以蒽環(huán)類和紫杉類藥物為基礎(chǔ)的輔助治療方案中，聯(lián)合吉西他濱，是否可以更加有效。在tAnGo研究進行的過程中，吉西他濱在晚期乳腺癌中表現(xiàn)出顯著的療效，并有證據(jù)支持其與紫杉醇有良好的相互作用。

　　然而，隨著tAnGo研究10年隨訪結(jié)果的發(fā)表，我們卻遺憾地看到，吉西他濱未能夠在早期乳腺癌患者的輔助治療中發(fā)揮更多優(yōu)勢。為了能夠更好地理解這項研究結(jié)果，本報在介紹研究的同時，邀請了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任徐兵河教授，對研究進行詳細的解讀。

　　LancetOncol近期發(fā)表了一項早期乳腺癌患者經(jīng)術(shù)后隨機分組，進行輔助治療的隨機對照的Ⅲ期臨床研究結(jié)果（tAnGo研究）。研究入組時間是2001年8月22日到2004年11月26日，近3年左右的入組時間，共3152例患者入組。研究主要比較環(huán)磷酰胺＋表柔比星序貫紫杉醇＋吉西他濱輔助治療方案與環(huán)磷酰胺＋表柔比星序貫紫杉醇的標(biāo)準輔助治療方案的療效。

　　結(jié)果可靠性分析

　　那么，為什么這項研究在經(jīng)過10年隨訪后，得到了陰性結(jié)果？很多人可能會提出這樣的問題，是否這項研究的設(shè)計有什么問題？是否這樣的一個隨訪時間，仍然較短？我認為，tAnGo研究的設(shè)計沒有問題。這是一項隨機分組、大規(guī)模Ⅲ期臨床研究，在研究執(zhí)行過程中也沒有任何問題，中位隨訪時間也是足夠長，10年中位隨訪時間，得出的無病生存率（DFS）結(jié)果，應(yīng)該是非常可信的?？梢姡ㄒ坏慕忉專闶沁@項研究的確得出了陰性結(jié)果，的確在早期乳腺癌患者術(shù)后標(biāo)準輔助治療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合吉西他濱，未能提高療效。

　　研究啟示

　　對于陰性結(jié)果，大家可能都會比較失望。但是我認為，雖然tAnGo研究得到了陰性結(jié)果，這項研究仍然給予我們足夠多的啟示。

　　第一，即使某種藥物在晚期乳腺癌中的療效好，并不意味著在輔助治療就一定能取得良好效果。具體到吉西他濱，該藥在晚期乳腺癌一線治療中已取得很好結(jié)果。同時也已有臨床研究證實，在晚期乳腺癌一線標(biāo)準紫杉醇單藥基礎(chǔ)上，聯(lián)合吉西他濱，較紫杉醇單藥效果要好，顯著延長了患者無進展生存期。隨后，也有很多臨床研究證實了吉西他濱單藥或吉西他濱聯(lián)合多西他賽等對晚期乳腺癌也有很好療效。

　　第二，近十幾年，乳腺癌分子生物學(xué)研究越發(fā)深入，我們認識到乳腺癌是一類由不同分子亞型組成的一大類疾病。不同分子亞型乳腺癌的治療策略是不同的。以往的臨床研究，通常未考慮到乳腺癌的分子亞型。所以，我們認為，不同亞型的乳腺癌，對某些藥物或者治療方案的療效會出現(xiàn)不同的反應(yīng)，那么治療也應(yīng)該是不同的。tAnGO研究的亞組分析，也顯示了這一點。我們可以看到，相對于HER2陰性的患者，對ER陰性、HER2陽性、組織學(xué)分級為Ⅲ級的乳腺癌，聯(lián)合吉西他濱可能使患者獲益更多。

　　第三，我們應(yīng)該積極尋找預(yù)測吉西他濱治療療效的分子標(biāo)志物，這也非常重要。吉西他濱作為化療藥物，并不像分子靶向藥物那樣容易尋找到很好的分子標(biāo)志物。但我相信，通過積極的探索，便有可能找到預(yù)測療效的分子標(biāo)志物，據(jù)此指導(dǎo)治療，將是很有意義的探索。

　　第四，設(shè)計良好的臨床研究，即使是陰性結(jié)果也不要失望，陰性結(jié)果有時較陽性結(jié)果，更有意義。它可以使臨床醫(yī)生少走彎路，特別是研究人員在做臨床研究的時候少走彎路；臨床醫(yī)生可以在臨床實踐中，避免過度治療，可能在標(biāo)準治療方法上，加上一個化療藥物，（例如吉西他濱）并不能增加療效反而有可能增加患者負擔(dān)，導(dǎo)致過度治療。這也是陰性結(jié)果的啟發(fā)，即用藥不是越多越好。

　　我特別期望，我們中國的研究人員、中國的臨床醫(yī)生，能夠設(shè)計出像tAnGo研究這樣好的臨床試驗，開展多中心的臨床研究。希望有更多臨床研究在LancetOncol這樣高水平的期刊上發(fā)表，即便是陰性結(jié)果，我們也不要失望。

　　同期述評

　　早期乳腺癌輔助治療，“少”亦是“多”

　　希臘伊拉克利翁大學(xué)腫瘤醫(yī)學(xué)部的學(xué)者馬弗蒂斯（DimitriosMavroudis）在針對tAnGo研究的同期述評中認為，LancetOncol報道的10年隨訪及DFS率和總生存（OS）率結(jié)果，以及設(shè)計相似的NSABPB-38試驗結(jié)果，均清楚表明吉西他濱在早期乳腺癌輔助治療中無確切作用。

　　本研究中，兩治療組DFS率（P=0.64）和OS率（HR=1.02[0.89~1.16]，P=0.81）無顯著差異。

　　陰性結(jié)果的原因并非顯而易見。此項研究實施良好并且結(jié)果在隨訪10年之后清晰有力。過去10年，發(fā)生巨大變化的是我們對乳腺癌分子水平異質(zhì)性的理解。作為此類型最后一項整體受試者納入試驗，無疑對研究的陰性轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生了影響。當(dāng)納入標(biāo)準被加以擴展以包括中等風(fēng)險ER陽性患者時，在標(biāo)準方案基礎(chǔ)上添加吉西他濱的積極影響，如果存在，也可能有所沖淡。

　　在評估吉西他濱治療乳腺癌有效性或獲益缺失方面是否存在生物標(biāo)志物？從TP53到組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP1）以及遺傳多態(tài)性影響的SLC28A3、SLC29A1和RRM1的這些基因，都可在tAnGo和Neo-tAnGo研究采集用于轉(zhuǎn)化研究的腫瘤樣本中加以檢驗。

　　tAnGo等高質(zhì)量研究的結(jié)果，即便為陰性，對臨床腫瘤科醫(yī)生具有重要意義，可使患者和社會免于不適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟負擔(dān)，有助于研究者通過分析由統(tǒng)一方式治療患者后，所獲取的生物學(xué)樣本，來探討新假說。