隨著對慢性淋巴細胞白血?。–LL）發(fā)病機制的深入認識以及靶向藥物的發(fā)展，越來越多的新藥逐步被批準應用于CLL的治療和臨床研究中。本文將詳細討論布魯頓釀氨酸激酶抑制劑（伊布替尼）在這種疾病中的臨床應用。

　　CLL是一種淋巴細胞克隆性增殖的腫瘤性疾病，淋巴細胞在骨髓、淋巴結(jié)，血液，脾臟、肝臟及其他器官聚集。大多數(shù)病例為B細胞的克隆性增殖（即B-CLL），極少數(shù)為T細胞表型（即T-CLL）。

　　BCR信號通路與BTK抑制劑Ibrutinib

　　BCR由膜表面免疫球蛋白（SmIg）和CD79a/CD79b異源二聚體組成，SmIg能夠識別、結(jié)合抗原，CD79a/CD79b則參與信號的轉(zhuǎn)導，是CLL細胞生存的驅(qū)動因素。

　　布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase，BTK）是BCR通路的關鍵酶，屬于非受體型酪氨酸激酶Tec家族，其表達于造血細胞中，尤其是B細胞，在T細胞或正常漿細胞中不表達。BTK在B細胞受體信號轉(zhuǎn)導中起關鍵作用，幫助促進CLL細胞的生存和增殖。

　　Ibrutinib（伊布替尼）是第一個針對BTK的共價激酶抑制劑，通過與靶蛋白BTK活性位點半胱氨酸殘基（Cys-481）選擇性地結(jié)合形成共價鍵，高效、高選擇性、不可逆地抑制BTK激酶及其下游的信號通路。研究發(fā)現(xiàn)伊布替尼可抑制B細胞受體下游的磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）和細胞外相關激酶1/2（ERΚ）的磷酸化，下調(diào)NF-κB信號通路，并顯著抑制CLL腫瘤細胞活化、增殖和遷移。

　　具體的作用機制包括：①抑制NF-κB，誘導白血病細胞凋亡；②抑制整合素，抑制細胞的黏附功能；③抑制細胞因子和趨化因子的分泌，如CXCR4、CXCR5，阻斷與組織微環(huán)境的細胞因子網(wǎng)絡，阻止細胞遷移或歸巢，同時還能促使淋巴結(jié)中的腫瘤細胞向外周血轉(zhuǎn)移，從而失去腫瘤細胞賴以生存的微環(huán)境。

　　伊布替尼在CLL中的臨床研究及應用

　　伊布替尼在治療復發(fā)/難治性CLL和小淋巴細胞性淋巴瘤（[SLL]，包括高危臨床和遺傳學特征）時顯示出高緩解率。早期發(fā)表于NEJM上的一項Ib/Ⅱ期研究顯示，分別使用每日一次420mg或840mg的伊布替尼治療復發(fā)/難治性CLL，總反應率（ORR）均71%，部分緩解率（PR）分別為20%和15%。隨訪26個月，預計無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）分別為75%和83%。療效與治療前的臨床和遺傳學危險因素包括疾病晚期、既往接受方案數(shù)及17p-等均無關。伴p53缺失患者的26個月時的預計PFS和OS顯著優(yōu)于先前接受過的其他治療；更驚奇的是，傳統(tǒng)治療預后差的U-IGHV者較突變者起效更快、療效更好，與既往基礎研究一致，這進一步證明了BCR通路在U-IGHVCLL發(fā)病中發(fā)揮更重要的作用。治療過程中不良反應較少，主要為1/2級一過性腹瀉、疲乏和呼吸道感染等。

　　Byrd等報道了一項納入116例年齡超過65歲的CLL患者經(jīng)伊布替尼治療后的試驗結(jié)果。受試者包括31例初治患者、61例復發(fā)/難治患者和24例伴高危因素的患者，中位隨訪時間分別為16.6、17.3和10.3個月，ORR分別為71%、67%和50%。初治和復發(fā)/難治患者22個月的PFS分別為96%和76%，OS分別為96%和85%。

　　另外，一項全球多中心、隨機化的Ⅲ期試驗比較了伊布替尼與苯丁酸氮芥治療老年初治CLL/SLL患者的療效。中位隨訪18.4個月。結(jié)果顯示，與苯丁酸氮芥組相比，伊布替尼組的PFS及OS較高，并且淋巴結(jié)縮小超過50%及脾臟縮小者比例也明顯更大，不良反應所致的終止治療者比例更低。該研究結(jié)果提示伊布替尼對合并有不良預后因素的老年初治CLL/SLL患者安全有效，有望成為該類患者的一線治療方案。

　　伊布替尼初治會伴有淋巴細胞增多，同時常伴淋巴結(jié)/脾縮小。原因不是疾病進展，而是由于藥物的獨特的作用機制，將CLL細胞從骨髓、淋巴結(jié)及脾臟動員至外周血。然而，治療388？868天后部分患者出現(xiàn)耐藥，主要系BTK的C481S突變導致與伊布替尼的結(jié)合由不可逆轉(zhuǎn)為可逆性結(jié)合，耐藥患者大多伴復雜核型及P53基因缺失。

　　Burger等報道了伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療高危CLL的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，39例可評估患者的ORR為95%。20例伴17p-或TP53突變患者的ORR為90%，18個月的PFS和OS分別為78%和84%，主要的不良反應是感染。該研究表明，伊布替尼聯(lián)合治療較單藥治療明顯提高了早期反應率，同時證實伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療伴高危因素CLL患者安全有效。

　　另外，研究人員探討了伊布替尼聯(lián)合奧法木單抗治療復發(fā)/難治+高危組CLL的療效。根據(jù)藥物的應用順序分為伊布替尼為主導聯(lián)合奧法木單抗組、兩藥同時應用組及奧法木單抗為主導聯(lián)合伊布替尼組。結(jié)果顯示，伊布替尼為主導聯(lián)合奧法木單抗組顯示出顯著獲益（，ORR為100%vs79%vs71%，12個月PFS為89%vs85%vs75%）。因此，研究越來越著重于探討伊布替尼早期用藥和聯(lián)合用藥，以獲得更好的反應率和更長的生存期。

　　此外，最近多中心回顧性研究顯示，178例因各種原因終止BCR激酶抑制劑（KI）治療的患者中：143例應用伊布替尼，35例Idelalisib，中位PFS及OS分別為10.5個月和29個月，且最初的KI選擇對PFS或OS無影。同時，研究人員也分析了進行KI切換（伊布替尼→Idelalisib或Idelalisib→伊布替尼）的患者，ORR50%，SD30%；其中，伊布替尼→Idelalisib的患者ORR為28%，治療中位時間為4個月，SD45%；而Idelalisib→伊布替尼患者的ORR為64%，治療中位時間為7.5個月，SD23%；但KI切換未影響PFS或OS率。在用藥方面，Idelalisib比伊布替尼出現(xiàn)了更多的劑量調(diào)整以及中斷用藥情況。

　　伊布替尼為口服藥、副作用小、療效好且受不良預后因素影響小，特別適合老年、有較多并發(fā)癥及難治、高?；颊?，為符合CLL疾病特點的理想藥物。最常見的不良反應是輕度腹瀉、惡心、疲勞、上呼吸道感染、嘔吐、皮疹、呼吸困難、水腫，呈自限性、不需要任何干預性治療。伊布替尼通常不會引起骨髓抑制。2013年7月，F(xiàn)DA批準伊布替尼用于治療套細胞淋巴瘤（MCL），隨后又批準伊布替尼用于治療先前至少接受過1種藥物治療且病情繼續(xù)進展的CLL以及伴17p缺失的高危CLL。

　　結(jié)語

　　伊布替尼不可逆地抑制BTK，從而抑制腫瘤細胞的生長并促進其凋亡，已成為B細胞惡性腫瘤治療的新選擇。該藥耐受性好，不良反應發(fā)生率低，是血液腫瘤治療方法的重大進步。后期應進一步探討其療效持續(xù)時間、有效的聯(lián)合方案、耐藥性、長期用藥安全性等，進而獲得更多數(shù)據(jù)來優(yōu)化伊布替尼治療組合，進而為血液腫瘤患者提供更好的治療選擇。