日前，來自歐洲精神科、內(nèi)科、內(nèi)分泌科及腫瘤科等多個(gè)科室的18名專家共同撰寫了抗精神病藥所致高催乳素血癥的多學(xué)科專家治療推薦，原文發(fā)表于FrontiersinNeuroendocrinology。醫(yī)脈通對(duì)該共識(shí)進(jìn)行了回顧梳理，以下為內(nèi)容要點(diǎn)。

　　概述

　　大部分情況下，男性和女性的血催乳素正常值上限分別為20ng/ml和24-25ng/ml，而使用抗精神病藥的男性及女性患者發(fā)生高催乳素血癥的比例分別為70%和90%。其主要機(jī)制為阻斷D2受體，導(dǎo)致垂體前葉催乳素分泌的脫抑制。

　　第一代抗精神病藥及部分第二代抗精神病藥（如氨磺必利、利培酮及帕利哌酮）引發(fā)高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，阿立哌唑和氯氮平的風(fēng)險(xiǎn)較低，奧氮平和喹硫平居中。這一效應(yīng)的強(qiáng)弱與抗精神病藥的D2受體占有情況及穿越血腦屏障的能力有關(guān)。

　　高催乳素血癥的臨床后果包括停經(jīng)、溢乳、男性乳腺發(fā)育及性功能障礙等短期效應(yīng)，以及骨質(zhì)疏松、催乳素瘤、心血管風(fēng)險(xiǎn)升高等長期效應(yīng)。

　　一般建議

　　針對(duì)存在乳腺癌個(gè)人及家族危險(xiǎn)因素的個(gè)體，應(yīng)考慮抗精神病藥相關(guān)高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)（D級(jí)推薦）。

　　針對(duì)輕度及無癥狀的（＜50ng/mL）、不伴有性功能障礙的高催乳素血癥患者，建議觀察性等待，定期檢測(cè)血催乳素，頻率最低為一年一次（D級(jí)推薦）。

　　針對(duì)中重度（>50ng/mL）、存在臨床癥狀和/或慢性遷延的高催乳素血癥，建議于?？七M(jìn)行鑒別性評(píng)估及診斷（D級(jí)推薦）。一旦確定為藥物所致，則可考慮以下策略：降低抗精神病藥減量；更換抗精神病藥；聯(lián)用阿立哌唑；聯(lián)用多巴胺能激動(dòng)劑；換用其他治療方式，詳見下文。

　　治療策略

　　一、降低抗精神病藥劑量（LE：IV，D級(jí)推薦）

　　這是最簡單的方法，但須面對(duì)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；并且，此舉能否真正奏效也存在疑問：某些抗精神病藥導(dǎo)致催乳素升高的效應(yīng)似乎呈劑量依賴性，如氨磺必利，但另一些抗精神病藥在極低劑量下也可導(dǎo)致高催乳素血癥。此前也有內(nèi)分泌學(xué)會(huì)明確建議，在停用相關(guān)抗精神病藥時(shí)須謹(jǐn)慎。若相關(guān)抗精神病藥在較低劑量下同樣有效，此舉可能更為合適。

　　二、更換抗精神病藥（LE：Ib-III，A-C級(jí)推薦）

　　現(xiàn)有證據(jù)支持由一種風(fēng)險(xiǎn)較高的抗精神病藥（如第一代抗精神病藥及部分第二代抗精神病藥）更換為風(fēng)險(xiǎn)較低者（阿立哌唑、喹硫平、奧氮平或齊拉西酮）。需要明確患者此前是否曾使用過這些風(fēng)險(xiǎn)較低的抗精神病藥；若使用過，則需考慮其療效及耐受性。從高劑量抗精神病藥換為阿立哌唑時(shí)，患者可能出現(xiàn)精神病性癥狀的驟然加重，尤其是多巴胺超敏型精神病患者；較為安全的方法為漸停及交叉換藥。

　　已有多項(xiàng)研究顯示，從原藥物換用阿立哌唑后，患者的血催乳素水平顯著下降，其中僅有一項(xiàng)研究顯示，患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所升高。換用奧氮平的數(shù)項(xiàng)研究則顯示，此舉不僅可降低男性及女性患者的血催乳素水平，還可帶來臨床癥狀的改善。也有換用喹硫平、齊拉西酮及氯氮平獲得成功的報(bào)道，但氯氮平的主要目標(biāo)患者仍是難治性精神分裂癥患者。

　　針對(duì)較新的抗精神病藥（如阿塞那平、帕利哌酮、伊潘立酮等），目前尚無足夠證據(jù)給出推薦意見。

　　值得注意的是，盡管在停用原抗精神病藥后，血催乳素水平可能在數(shù)天之內(nèi)恢復(fù)，但對(duì)于用藥時(shí)間較長的患者，這一效應(yīng)可能需數(shù)周甚至數(shù)月方可出現(xiàn)。另外，停用抗精神病藥長效針劑后，高催乳素血癥可能持續(xù)存在數(shù)月。

　　三、聯(lián)用阿立哌唑（LE：Ia，A級(jí)推薦）

　　證據(jù)較多且效力較強(qiáng)，包括數(shù)項(xiàng)納入男性及女性患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，以及一項(xiàng)meta分析。

　　近期的一項(xiàng)納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、639名男女患者的meta分析顯示，聯(lián)用阿立哌唑5mg/d可使79%的受試者的血催乳素水平恢復(fù)正常；但也有報(bào)道稱，女性患者所需使用的阿立哌唑劑量可能存在差異。聯(lián)用阿立哌唑5mg/d也可改善利培酮長效針劑相關(guān)高催乳素血癥。一些作者認(rèn)為，相比于換藥，聯(lián)用阿立哌唑可能更為安全，但目前尚無此方面的對(duì)照研究。另外，聯(lián)用藥物可能升高某些特定副作用的風(fēng)險(xiǎn)，如錐體外系反應(yīng)、糖尿病及抗精神病藥相關(guān)代謝綜合征。

　　四、聯(lián)用多巴胺激動(dòng)劑

　　近期文獻(xiàn)主要探討了溴隱亭和卡麥角林的使用；作為多巴胺部分激動(dòng)劑，金剛烷胺及特麥角脲也有提及。一項(xiàng)納入男性及女性患者的系統(tǒng)綜述顯示，卡麥角林在療效及安全性上均優(yōu)于溴隱亭。然而，聯(lián)用多巴胺激動(dòng)劑存在爭議；一些證據(jù)顯示，此舉可能惡化精神病性癥狀，加重幻覺及攻擊性，或?qū)е庐惓２蛔灾鬟\(yùn)動(dòng)，甚至心肺并發(fā)癥。

　　西班牙內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（SEEN）建議，聯(lián)用多巴胺激動(dòng)劑僅應(yīng)在抗精神病藥無法替換，且存在激素治療的絕對(duì)禁忌癥，或女性患者渴望妊娠的情況下，于嚴(yán)密監(jiān)控下操作。因此，盡管擁有一些證據(jù)，但此舉主要適用于前述策略不可行或無效的患者。

　　五、換用其他治療方式

　　在亞洲國家，研究者探討了某些草藥針對(duì)抗精神病藥相關(guān)高催乳素血癥的療效，結(jié)果提示療效及安全性俱佳，如芍藥甘草湯。

　　如果無法變動(dòng)當(dāng)前治療，針對(duì)高催乳素血癥相關(guān)的癥狀，可考慮以下手段：

　　持續(xù)存在高催乳素血癥和/或骨密度降低：可考慮雌激素或睪酮。

　　高催乳素血癥相關(guān)勃起功能障礙：可考慮磷酸二酯酶（PDE）抑制劑。

　　骨質(zhì)疏松：健康飲食，規(guī)律鍛煉，避免吸煙飲酒，有助于降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。

　　若停經(jīng)超過6個(gè)月，且無法變更治療，則建議使用口服避孕藥預(yù)防骨質(zhì)疏松。

　　若檢測(cè)出維生素D缺乏，則建議補(bǔ)充維生素D800-1000IU/d。

　　若患者難以堅(jiān)持高鈣飲食（相當(dāng)于每天1L牛奶所含鈣量），則建議補(bǔ)充鈣制劑500-1000mg/d。

　　若存在較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)，則建議針對(duì)骨質(zhì)疏松開展藥物治療。

　　特殊人群

　　初發(fā)精神病及兒童青少年

　　已有充分證據(jù)顯示，年輕（＜18歲）群體在使用抗精神病藥時(shí)更容易出現(xiàn)短期（＜6個(gè)月）及中期（6-12個(gè)月）副作用，如鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、體重增加、血脂異常及催乳素相關(guān)副作用，以及高催乳素血癥相關(guān)的長期副作用，如影響骨密度達(dá)到峰值，進(jìn)而升高骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)。

　　一項(xiàng)綜述探討了抗精神病藥針對(duì)兒科患者的安全性。其中，抗精神病藥導(dǎo)致這一群體發(fā)生高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)由高到低依次為帕利哌酮/利培酮＞氟哌啶醇＞奧氮平＞齊拉西酮＞喹硫平＞氯氮平＞阿立哌唑。另一項(xiàng)綜述中，男性及女性患者使用利培酮時(shí)發(fā)生高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)為50-91%，而氟哌啶醇為90%。

　　目前，針對(duì)兒童及精神病初發(fā)群體（多數(shù)較年輕），考慮藥物的耐受性至關(guān)重要，應(yīng)基于患者的軀體健康狀況采取相應(yīng)的臨床行為。

　　雙相障礙

　　高催乳素血癥是雙相障礙患者使用抗精神病藥時(shí)的常見副作用，尤其是躁狂及維持期?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，雙相障礙患者發(fā)生抗精神病藥相關(guān)高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)低于精神分裂癥患者。證據(jù)主要集中于兒童及青少年患者，如一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，利培酮組（n=571）發(fā)生高催乳素血癥的比例更高，升高幅度為8.3-49.6ng/ml；另一項(xiàng)針對(duì)奧氮平的研究顯示，47%的患者血催乳素水平平均升高了11ng/ml。

　　除抗精神病藥外，雙相障礙患者也經(jīng)常使用心境穩(wěn)定劑和抗抑郁藥。丙戊酸鹽似乎不升高男性患者血催乳素水平，而鋰鹽甚至可以同時(shí)降低男性及女性患者的血催乳素水平。目前已有超過40項(xiàng)SSRIs及SNRIs引發(fā)血催乳素升高的個(gè)案報(bào)告，但僅有一項(xiàng)針對(duì)氟西汀的adhoc研究：所有受試者出現(xiàn)高催乳素血癥的比例為12.5%，其中男性和女性分別為4.5%和22.2%。

　　總體而言，針對(duì)雙相障礙患者，篩查、隨訪及治療基本同一般原則；然而，在更換抗精神病藥時(shí)，需要特別考慮潛在的藥物相互作用及藥物所適用的雙相極性。例如，一些藥物預(yù)防躁狂發(fā)作的能力遠(yuǎn)優(yōu)于抑郁發(fā)作，另一些則恰恰相反，不同藥物差異很大。

　　人格障礙

　　人格障礙患者使用抗精神病藥的依從性很低，部分原因可能在于潛在的不良反應(yīng)。人格障礙患者有很多為育齡期女性，常存在密集且不加控制的性活動(dòng)，對(duì)軀體癥狀的耐受性尤差，上述因素均與人格障礙患者對(duì)高催乳素血癥較高的易感性相關(guān)。

　　然而，針對(duì)這一人群的相關(guān)證據(jù)極為有限。一項(xiàng)雙盲研究中，奧氮平與安慰劑組受試者發(fā)生催乳素顯著升高及相關(guān)癥狀的比例分別為27.5%和12.1%；若干病例系列提示，經(jīng)利培酮治療后，40-70%的人格障礙患者存在異常升高的血催乳素水平。

　　老年人

　　抗精神病藥在老年（≥65歲）患者中應(yīng)用同樣廣泛。相比于年輕患者，老年精神障礙出現(xiàn)精神病性癥狀的比例更高，對(duì)抗精神病藥的某些特定副作用也更為敏感，如錐體外系反應(yīng)、心血管癥狀及高催乳素血癥相關(guān)癥狀。老年精神病患者在相對(duì)較低的催乳素水平下即可出現(xiàn)相關(guān)副作用，且不同危險(xiǎn)因素可產(chǎn)生累積效應(yīng)，如同時(shí)存在肝腎功能異常及使用其他升高催乳素的藥物（如阿片類藥物、一些降壓藥、甲氧氯普胺或多潘立酮等）。

　　然而，針對(duì)老年群體檢測(cè)高催乳素血癥的難度可能更高，尤其是女性：絕經(jīng)后，停經(jīng)已無法成為前哨癥狀，對(duì)性生活的影響也更為隱蔽。這一年齡群體的高催乳素血癥可能格外有害。

　　核心結(jié)論

　　高催乳素血癥是抗精神病藥的一種未得到充分重視的不良反應(yīng)，可帶來一系列短期、中期及長期后果。以下為本共識(shí)的核心結(jié)論：

　　1.特定抗精神病藥可升高血催乳素水平，這些藥物包括經(jīng)典抗精神病藥、氨磺必利、帕利哌酮及利培酮；風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的藥物包括氯氮平、喹硫平及阿立哌唑，后者甚至可能降低血催乳素水平。

　　2.應(yīng)針對(duì)患者開展相關(guān)教育，共同確定保證療效、安全性及依從性的最優(yōu)治療策略。

　　3.針對(duì)血催乳素水平介于25-50ng/ml的輕度高催乳素血癥，可定期開展監(jiān)測(cè)；若停經(jīng)＞3個(gè)月，考慮到骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，則必須評(píng)估更換抗精神病藥的可行性。

　　4.當(dāng)血催乳素水平≥50ng/ml和/或出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀（包括性功能障礙），則需開展干預(yù)，包括降低抗精神病藥劑量、更換抗精神病藥、聯(lián)用可降低催乳素水平的藥物等。

　　5.當(dāng)血催乳素水平≥100ng/ml時(shí)，即被視為嚴(yán)重高催乳素血癥。考慮到中長期的骨質(zhì)疏松、心血管疾病及潛在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，此狀況必須加以干預(yù)。臨床中應(yīng)排除催乳素瘤可能，但這一步驟常常被忽略。

　　6.當(dāng)患者自發(fā)報(bào)告一組通常無明顯癥狀且較少見的副作用時(shí)，建議系統(tǒng)、常規(guī)及持續(xù)監(jiān)測(cè)血催乳素水平。

　　7.針對(duì)高催乳素血癥的治療應(yīng)視副作用類型及對(duì)患者的影響而定，且需要謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊，選擇維持當(dāng)前治療方案或換用新的治療策略。

　　8.不同治療策略的證據(jù)及推薦等級(jí)不同，包括減量、換藥、聯(lián)用阿立哌唑或多巴胺激動(dòng)劑等，各有利弊，須個(gè)體化選擇。

　　9.針對(duì)抗精神病藥所致高催乳素血癥，我們需要新的干預(yù)模型，以改善治療安全性、患者的生活質(zhì)量及依從性。這一模型須全面考慮到抗精神病藥所致慢性而隱匿的副作用；患者常常不主動(dòng)報(bào)告，醫(yī)生也容易忽略，但這些副作用可能損害患者的生活質(zhì)量、治療依從性及安全。