腎小球病(C3G)是一類由于補(bǔ)體旁路途徑(AP)遺傳性或獲得性調(diào)節(jié)缺陷而引起補(bǔ)體C3在腎小球異常沉積的疾病。根據(jù)電子顯微鏡致密物沉積部位的不同，主要可分為致密物沉積病(DDD)和C3腎小球腎炎(C3GN)。本文就該病的臨床、病理特征以及診斷和治療要點(diǎn)進(jìn)行了概述。

　　腎臟病理特征

　　C3G的病理學(xué)定義：免疫熒光下補(bǔ)體C3明顯沉積，且C3免疫熒光的強(qiáng)度至少較其他免疫球蛋白熒光強(qiáng)度≥2＋，且排除感染后腎小球腎炎及其他腎小球病后方可診斷。C3G主要亞型包括C3GN、DDD及CFHR5。

　　C3GN

　　C3GN電鏡下表現(xiàn)為大多數(shù)電子致密物沉積于腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下，偶見于基膜內(nèi)和上皮側(cè)。免疫熒光可見C3沿腎小球毛細(xì)血管襻及系膜區(qū)非連續(xù)性沉積，上皮側(cè)可見"駝峰樣"沉積。C3GN光鏡表現(xiàn)多樣，大部分患者光鏡表現(xiàn)符合MPGN，但是也有部分病例表現(xiàn)為電子致密物在毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下或系膜區(qū)的沉積，無明顯增生的表現(xiàn)。C3GN的患者根據(jù)病理改變的不同，分為2種不同類型：一種是MPGN型，主要表現(xiàn)為系膜增生，伴有系膜下、內(nèi)皮下致密物沉積，少見有上皮下沉積，可見"雙軌征"，系膜基質(zhì)結(jié)節(jié)狀沉積。另一種特殊的病理表現(xiàn)為非MPGN型，即系膜區(qū)及上皮下致密物沉積，無內(nèi)皮下C3沉積及系膜增生。

　　DDD

　　DDD患者電鏡下特征為GBM內(nèi)連續(xù)或間斷性的高密度電子致密物沉積，也可見于系膜區(qū)、血管球囊和小管基底膜處。免疫熒光可見補(bǔ)體C3沿毛細(xì)血管袢呈緞帶樣或在系膜區(qū)沉積。DDD病理改變多樣，最常見的病變類型為MPGN(43.8%)，系膜增生GN占到28.1%，血管內(nèi)皮下增生GN為18.8%，急性滲出性和新月體性分別為18.8%和9.4%。與其他類型相比，MPGN患者局灶性硬化、間質(zhì)炎癥和足細(xì)胞消失病變更明顯。

　　CFHR5

　　補(bǔ)體H因子相關(guān)蛋白5腎病(CFHR5)是一種常染色體顯性遺傳的C3GN亞型，其光鏡和熒光染色的特征與C3GN相似，光鏡表現(xiàn)為系膜增生或膜性增生，電鏡下可見典型的內(nèi)皮下及系膜區(qū)致密物沉積，偶見上皮下沉積。

　　臨床特征

　　C3G的臨床表現(xiàn)各異，常表現(xiàn)為無癥狀的血尿、蛋白尿，或腎炎綜合癥、腎病綜合征，甚至出現(xiàn)腎功能不全。研究顯示DDD和C3GN臨床表現(xiàn)存在一定差異。與DDD相比，C3GN的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，無明顯脂代謝異常的發(fā)生，但是一小部分患者有可能出現(xiàn)單克隆丙種球蛋白病。

　　C3GN預(yù)后相對(duì)DDD患者較好，進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)較低。CFHR5患者可表現(xiàn)為微量蛋白尿、鏡下或肉眼血尿，與IgA腎病的臨床表現(xiàn)相似，但血清C3水平基本正常，提示C3的過度激活僅存在于腎小球內(nèi)。CFHR5患者進(jìn)展至ESRD者多見于兒童，尤其是男性。

　　診斷及鑒別診斷

　　出現(xiàn)以下臨床特征的患者應(yīng)考慮C3G：⑴腎炎綜合征；⑵腎病綜合征；⑶蛋白尿或血尿；⑷不明原因的腎功能下降。血清C3水平降低時(shí)本病的主要特征，但應(yīng)排除鏈球菌感染后腎小球腎炎(PIGN)的可能性。通常情況下，PIGN的C3水平在8～12周內(nèi)可恢復(fù)至正常。C3G確診仍需依靠腎臟病理活檢。DDD和C3GN的主要區(qū)別在于DDD患者電鏡下電子致密物主要沉積于腎小球基底膜，而C3GN主要沉積于毛細(xì)血管襻內(nèi)皮下和(或)系膜區(qū)。

　　治療

　　支持治療

　　血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)作為一線用藥，可降低血壓及尿蛋白對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)MPGN的患者使用ACEI或ARB后，腎臟存活率升高。同時(shí)，聯(lián)合使用ACEI/ARB和免疫抑制劑的療效較單獨(dú)使用這二者較好。

　　免疫抑制劑治療

　　目前對(duì)C3G免疫抑制治療的研究暫無隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)霉酚酸酯(MMF)或利妥昔單抗治療不能改變C3G患者的腎臟存活率。而激素治療只對(duì)部分的C3GN患者有效，對(duì)DDD患者無反應(yīng)。KDIGO指南建議特發(fā)性MPGN的成年人或兒童伴有腎炎綜合征且腎功能進(jìn)行性下降者，可以口服環(huán)磷酰胺或MMF，聯(lián)合低劑量的糖皮質(zhì)激素治療至少6個(gè)月。對(duì)于MMF或利妥昔單抗降C3NeF治療的療效，目前研究尚無定論。

　　血漿置換

　　血漿置換治療適用于DDD患者，對(duì)C3GN的患者無效。C3NeF陽性的DDD患者，血漿置換治療后患者腎功能完全恢復(fù)。CFHR2/CFHR5異常引起的DDD患者中，血漿置換在初期可以有效降低異常蛋白水平，但一段時(shí)間后補(bǔ)體又會(huì)重新激活。

　　依庫麗單抗

　　補(bǔ)體C5的釋放在腎臟纖維化過程中起著關(guān)鍵作用，依庫麗單抗作為抗補(bǔ)體C5的單克隆抗體，已用于夜間陣發(fā)性血紅蛋白尿及溶血性尿毒綜合征(HUS)的治療。依庫麗單抗對(duì)DDD和C3GN患者的療效無明顯差異，目前研究發(fā)現(xiàn)依庫麗單抗治療C3G存在不同的療效反映，大部分的報(bào)道提示患者臨床癥狀改善，但需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性臨床研究來指導(dǎo)依庫麗單抗在C3G患者中的應(yīng)用。

　　可溶性CR1治療

　　可溶性補(bǔ)體受體1(CR1)是存在于很多細(xì)胞表面的一種糖蛋白，通過補(bǔ)體因子I來介導(dǎo)C3b裂解的輔助因子，同時(shí)可以調(diào)節(jié)C3和C5轉(zhuǎn)化酶的活性。一期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可溶性CR1可以預(yù)防APC3轉(zhuǎn)化酶的紊亂，包括C3NF陰性的患者；此外，CR1還能恢復(fù)成年和兒童體內(nèi)的血清C3水平，減少C3在腎小球內(nèi)的沉積。CR1或可用于DDD和C3GN患者治療，但仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

　　肝臟移植

　　由于CHF、CFI、CFB和C3主要是在肝臟內(nèi)合成，這類患者腎移植后血栓形成和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高，因此肝移植能夠更好的糾正補(bǔ)體蛋白的異常。為更好的預(yù)防圍手術(shù)期肝衰竭的發(fā)生，通常患者手術(shù)前需要進(jìn)行血漿置換或依庫利單抗的治療。但是目前肝移植主要應(yīng)用于aHUS的患者，是否同樣適用于C3G患者暫無研究證明。