彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）是最常見的一種淋巴瘤，在淋巴瘤的構成比中占30%～40%。經(jīng)規(guī)范化治療，多數(shù)患者可以獲得很好的療效，并且能夠長期生存。但仍有約三分之一左右的DLBCL患者會復發(fā)進展，抑或是在一線治療時效果不佳，這部分患者的治療是臨床實踐中非常棘手的問題。隨著新的技術和方法的研發(fā)，為患者的治療提供了很多機遇。

　　復發(fā)難治DLBCL的定義

　　復發(fā)難治DLBCL是指患者經(jīng)過標準或常規(guī)一線方案2周期后病情進展、或者4周期后未能達到完全緩解（CR）、或者經(jīng)過治療后達到CR但是治療結束后1年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)。

　　DLBCL治療的影響因素

　　盡管各個臨床實踐指南對復發(fā)難治DLBCL的治療都推薦了相應的治療建議，但在治療過程中受到諸多因素的制約，如患者年齡、體力狀況評分、既往治療方案、合并癥、治療意愿、經(jīng)濟狀況等等，所以在規(guī)范化治療的框架下，根據(jù)患者的實際情況選擇個體化的治療方案尤為重要。

　　自體造血干細胞移植（ASCT）的局限性

　　DLBCL屬于侵襲性淋巴瘤，通常對復發(fā)難治DLBCL的治療，應該采用劑量強度較大的治療方案進行挽救治療，并序貫進行ASCT，以期獲得更好的生存獲益。盡管如此，依然會有一部分患者在ASCT后出現(xiàn)復發(fā)。

　　HunterBD等納入85例接受ASCT的復發(fā)難治DLBCL，中位隨訪6.4年，結果35例患者在移植后復發(fā)，其中27例患者在移植后1年內(nèi)復發(fā)，8例在移植后1年后復發(fā)，兩組的中位無進展生存（PFS）期為0.4年對2.9年，中位總生存（OS）期為0.6年對5.9年。

　　免疫靶向治療時代的新選擇

　　隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，越來越多的治療藥物和方法進入臨床醫(yī)生的視野，開展了各種各樣的臨床試驗，也給臨床治療提供了更多的機會。

　　奧法木單抗：并未顯示出更佳的療效

　　ORCHARRD研究對比了奧法木單抗（ofatumumab，O）與利妥昔單抗（rituximab，R）聯(lián)合順鉑、阿糖胞苷、地塞米松（DHAP方案）治療復發(fā)難治DLBC的效果，該研究納入447例DLBCL患者，隨機給予O-DHAP和R-DHAP治療，結果兩組的總有效率（ORR）為38%對42%，其中CR率為15%對22%，2年PFS率為24%對26%，2年OS率為41%對38%。

　　雖然該研究提示奧法木單抗和利妥昔單抗在復發(fā)難治DLBCL的治療效果方面并無差異，但是這在目前的免疫靶向治療時代無疑為臨床實踐提供了一種新的選擇。

　　來那度胺的療效：與使用劑量、病理分型相關

　　MondelloP等回顧性分析123例接受來那度胺治療的復發(fā)難治DLBCL患者，中位隨訪4.5年，結果發(fā)現(xiàn)25mg組的療效明顯優(yōu)于15mg組，CR率為21%對0，部分緩解（PR）率為23%對8%，中位緩解時間為10個月對4個月，PFS期為24個月對34個月；非生發(fā)中心型（non-germinalcenterB-cell，non-GCB）和生發(fā)中心型（germinalcenterB-cell，GCB）的CR率為32%對0，PR率為33%對3%，中位緩解時間為15個月對5個月，中位PFS期為37個月對30個月，但是兩組的OS期均為38～42個月。

　　由此可見，來那度胺適用于non-GCB復發(fā)難治DLBCL，劑量選擇25mg可獲得更佳的療效。

　　組蛋白去乙?；敢种苿┑念A測因素：MEF2B突變、循環(huán)血腫瘤DNA

　　AssoulineSE等采用帕比司他（panobinostat）聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療40例復發(fā)難治DLBCL，結果ORR為28%，中位緩解時間為14.5個月，其中MEF2B突變是療效的預測因素，而治療15天時循環(huán)血腫瘤DNA的升高則預示著療效不佳。該研究發(fā)現(xiàn)在治療中加入利妥昔單抗并未提高緩解率，提示在免疫靶向時代多藥聯(lián)合并未得到更佳的療效，如何在越來越多的靶向治療藥物中組合出更優(yōu)的聯(lián)合方案依然是臨床醫(yī)師面臨的一個難題，也需要科研工作者從機制機理層面進行深層次的闡明。

　　CAR-T細胞治療：綻放異彩

　　2016年美國血液學年會上，CAR-T細胞治療復發(fā)難治DLBCL的相關報道格外引人注目。AbramsonKM等報道13例DLBCL和1例MCL患者接受CAR-T細胞治療，中位年齡為61歲，既往治療中位數(shù)為5，其中10例患者為造血干細胞移植后復發(fā)（7例ASCT、3例異基因造血干細胞移植移植），預處理方案采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達拉濱，CAR-T細胞輸注起始數(shù)量為5×107，結果DLBCL患者的總有效率為82%（CR率為73%，部分緩解率為9%）。

　　NeelapuSS等進行的多中心研究納入101例復發(fā)難治DLBCL，給予KTE-C19治療，預處理方案采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達拉濱，CAR-T細胞輸注數(shù)量為2×106/kg，結果ORR為76%，其中CR率為47%，PR率為29%，3個月PFS率為56%，最常見的3級以上不良事件包括粒細胞減少（67%）、貧血（39%）、血小板減少（29%）、粒細胞減少性發(fā)熱（27%）、腦?。?4%）。

　　這是CAR-T細胞治療在白血病領域獲得良好的治療效果之外開辟的第二個勝利戰(zhàn)場，因此得到廣泛的關注和重視。

　　盡管彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）總體治療效果較好，但復發(fā)難治病例高達40%，這既是其治療的難點，也是病死率增加的重要原因。因此，如何延長生存及改善預后是目前國內(nèi)外關注的熱點。通過有效的診斷和預后評估，確定有效的治療方案顯得尤為重要。

　　首先，在臨床常規(guī)預后評價的基礎上，通過有效的分子診斷區(qū)分具有高危因素的DLBCL，如通過基因表達譜分析GCB、ABC和第三型，CD10、BCL-6及MUM1表達情況；通過基因擴增技術，了解BCL-2、BCL-6、C-MYC、MALT1、PIMI、PAX5及P53基因的遺傳學異常等；通過染色體核型及染色體原位雜交分析t(3；14)、t(14；18)、t(8；14)等易位；以及分析特殊抗原表達、免疫調(diào)節(jié)靶點、信號通路等，為后續(xù)治療提供依據(jù)。

　　其次，綜合年齡、部位、分期、前期耐藥等情況，根據(jù)復發(fā)難治DLBCL患者靶點選擇特異性的靶向治療。

　　第三，圍繞復發(fā)難治DLBCL治療方式，參照國內(nèi)外療效相對肯定的臨床試驗研究結果，如抗CD19、CD22、CD20及CD30CAR-T的治療研究；異基因造血干細胞移植的治療研究；手術及放療對局部病灶的治療研究等，針對性地進行治療。

　　第四，根據(jù)不同級別及區(qū)域醫(yī)院的特點，參照治療前評估，包括疾?。ó愘|(zhì)性）特點、宿主本身條件（遺傳、體能、經(jīng)濟及心理）及社會等因素，以及國內(nèi)上市藥物的類型，確定患者的治療。