當(dāng)一名患者走進(jìn)JoelLavine位于美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校的辦公室時(shí)，如果是上世紀(jì)90年代中期的醫(yī)療中心將很難發(fā)現(xiàn)其病情的嚴(yán)重程度。一種被稱為黑棘皮癥的褐色疤痕從他的頸背一直延伸至腋下，表明可能存在胰島素阻抗——即細(xì)胞不能對(duì)控制血糖的激素產(chǎn)生正常應(yīng)答的現(xiàn)象。

　　穿刺活檢分析顯示，這名患者的肝臟出現(xiàn)了極其嚴(yán)重的損傷：大量的脂肪填滿了細(xì)胞，壓碎了細(xì)胞核和其他內(nèi)容物。隨著瘢痕組織對(duì)健康細(xì)胞的驅(qū)逐替代，肝硬化或是嚴(yán)重肝損傷正在形成。根據(jù)分析，這名患者的肝臟相當(dāng)于一名中年酗酒者的肝臟狀況，但他實(shí)際上只有8歲。

　　對(duì)于小兒肝臟病學(xué)家Lavine來(lái)說(shuō)，這名男孩很明顯患上了非酒精性脂肪肝炎（NASH）。該病通常與肥胖相關(guān)聯(lián)，正如這種疾病的名字所表明的那樣，NASH并非來(lái)源于酒精濫用，而是由肝臟中的過(guò)度脂肪所導(dǎo)致，由于脂肪過(guò)多會(huì)損壞肝臟，導(dǎo)致患者如果不進(jìn)行肝臟移植就會(huì)死亡。

　　目前，由于高能量飲食的增加和習(xí)慣久坐的現(xiàn)代生活方式，NASH正在蔓延。據(jù)悉，當(dāng)前全美約有20%~30%的人肝臟中存在過(guò)量脂肪（盡管他們并不飲酒），這種現(xiàn)象是脂肪肝的前體征兆。此外，據(jù)了解，該病甚至在被認(rèn)為不可能出現(xiàn)的印度鄉(xiāng)下地區(qū)也在發(fā)生。“這種疾病正在成為全球各地的一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。”法國(guó)巴黎薩伯特慈善醫(yī)院肝臟病學(xué)家VladRatziu說(shuō)。

　　病因：三大來(lái)源

　　NASH曾經(jīng)在數(shù)十年內(nèi)都未被分辨出，主要是因?yàn)獒t(yī)生把它和酒精肝硬化（ASH）相混淆，后者也與肝臟脂肪堆積有關(guān)，但卻是由嚴(yán)重酗酒所致。

　　1980年，明尼蘇達(dá)州羅切斯特市梅約診所病理學(xué)家JurgenLudwig和同事最先用NASH一詞描述那些與酒精沒(méi)有關(guān)聯(lián)的、因肥胖而導(dǎo)致肝損傷的人群。隨后，大量的NASH兒童患者驅(qū)散了脂肪肝與酒精相關(guān)聯(lián)的困擾，Lavine說(shuō)。

　　現(xiàn)在，利用影像技術(shù)很容易發(fā)現(xiàn)肝臟中的多余脂肪，然而檢測(cè)許多人是否存在嚴(yán)重脂肪肝即NASH卻更為棘手。“了解患者是否患有NASH的唯一方法是進(jìn)行穿刺活檢。”得克薩斯州布魯克陸軍醫(yī)療中心腸胃病學(xué)家StephenHarrison說(shuō)。盡管他表示，這種方法只是在皮膚上做一個(gè)極小的切口，但很多患者依然排斥做相關(guān)檢查，因此很難判斷他們是否存在NASH。研究人員估計(jì)，該病影響到美國(guó)2%~5%的人口。

　　得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)家JayHorton說(shuō)，脂肪肝是“一種因熱量過(guò)剩導(dǎo)致的疾病”。能量攝取和能量消耗之間的失衡引發(fā)了肝臟的一系列病變。人體血液中大量從飲食中獲取的脂肪酸抵達(dá)肝臟后，會(huì)被傳入其他身體部位。“肝臟是身體的交通警察。”哥倫比亞市密蘇里大學(xué)營(yíng)養(yǎng)學(xué)家ElizabethParks比喻說(shuō)，而該器官本身卻只會(huì)留下很少的脂肪。

　　然而，在一些人群中，肝臟卻成了囤積庫(kù)，開始儲(chǔ)存甘油三酯——脂肪的一種形式。有時(shí)儲(chǔ)存量過(guò)高，讓肝臟“看起來(lái)就像黃油”，Lavine說(shuō)。研究發(fā)現(xiàn)，除了飲食中的脂肪酸之外，脂肪肝還有兩個(gè)其他來(lái)源：在肝臟之外，被稱為脂細(xì)胞的脂肪儲(chǔ)存細(xì)胞會(huì)持續(xù)釋放其內(nèi)容物，導(dǎo)致脂肪堆積在肝臟；同時(shí)，肝臟本身也會(huì)合成部分脂肪。這三個(gè)來(lái)源的增加就會(huì)導(dǎo)致脂肪肝形成。

　　在很多由代謝性異常導(dǎo)致的脂肪肝積累中，胰島素阻抗是最主要的問(wèn)題，Chalasani說(shuō)。當(dāng)細(xì)胞對(duì)荷爾蒙的應(yīng)答減少，就會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，通常主要是因?yàn)閺娘嬍持袛z取的營(yíng)養(yǎng)過(guò)量，從而通過(guò)多種方式導(dǎo)致肝臟中的脂肪堆積。其他的因素，諸如從腸道微生物的種類到遺傳學(xué)的變化，也可能導(dǎo)致肝臟中脂肪堆積量的增加。

　　病癥：致死率高

　　伴隨著脂肪堆積，通常會(huì)出現(xiàn)一系列典型的健康問(wèn)題，包括肥胖癥、糖尿病等。但一般情況下，多余的脂肪并不會(huì)致命，Harrison說(shuō)，更多時(shí)候“你會(huì)帶著脂肪老去”。

　　但對(duì)發(fā)展成NASH的人來(lái)說(shuō)，情況就變得很糟。他們中有25%的人會(huì)發(fā)生肝硬化，從而摧毀肝臟。和患有良性脂肪肝的人相比，NASH患者通常會(huì)有兩個(gè)典型特征：其一，當(dāng)白血細(xì)胞潛入肝臟時(shí)，患者肝臟炎癥會(huì)更嚴(yán)重；其二，當(dāng)最活躍的肝細(xì)胞膨脹至正常情況下的兩倍時(shí)，一種稱為腫脹的病癥就會(huì)預(yù)兆著肝臟的衰竭。

　　這兩種癥狀會(huì)導(dǎo)致許多隱藏的問(wèn)題：使肝臟纖維化或是在膠原蛋白中逐漸形成大量瘢痕組織。當(dāng)瘢痕不斷增長(zhǎng)，就會(huì)取代越來(lái)越多的肝臟，讓健康細(xì)胞越來(lái)越少，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致肝功能衰竭。肝硬化還會(huì)導(dǎo)致肝癌，然而當(dāng)前科學(xué)家尚不清楚其致病機(jī)理。

　　此外，目前仍不清楚為何1/3的脂肪肝患者會(huì)發(fā)展成NASH。“這個(gè)棘手的問(wèn)題尚待解答。”加州大學(xué)圣迭戈分校肝臟病學(xué)家RohitLoomba說(shuō)。一些科學(xué)家推測(cè)，其原因是脂肪本身對(duì)于肝細(xì)胞是有毒的，而其他的證據(jù)則指向炎癥和氧化應(yīng)激壓力。

　　瘢痕組織是否會(huì)在脂肪肝中堆積，取決于肝臟器官的自我愈合能力。北卡羅萊納州達(dá)勒姆杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心肝臟病學(xué)家AnnaMaeDiehl和同事在2011年發(fā)表于《病理學(xué)期刊》的研究中指出，由于在發(fā)育過(guò)程中一種重要的分析信號(hào)通路活動(dòng)過(guò)度，導(dǎo)致NASH患者肝臟的修復(fù)機(jī)能出了岔子。

　　治療：撥云見(jiàn)日

　　目前，除了少食多動(dòng)，醫(yī)生很難給NASH患者以其他建議。如果一名患者的癥狀已經(jīng)嚴(yán)重到肝功能衰竭，那么就要進(jìn)行肝移植。但在目前，“挽救一名嚴(yán)重肝臟病患者的能力仍然極其有限”，Caldwell說(shuō)。

　　然而，這種陰霾的局面即將改變。受到慢性藥物治療背后利潤(rùn)的誘惑（據(jù)估算，相關(guān)市場(chǎng)年利潤(rùn)可達(dá)350億美元），很多生物科技和制藥公司已經(jīng)啟動(dòng)了NASH藥物研發(fā)項(xiàng)目。今年，至少有兩種治療NASH的藥物有望進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。

　　有研究人員表示，截至目前，最有前途的NASH療法是奧貝膽酸。肝臟會(huì)產(chǎn)生有助于腸道吸收脂肪的膽汁酸，從而幫助管理脂肪和糖原代謝。奧貝膽酸是一種經(jīng)過(guò)改良的膽汁酸，它會(huì)刺激細(xì)胞接收器，促進(jìn)其對(duì)于胰島素的敏感性，并減少血液中的甘油三酯含量。

　　然而，研究人員和制藥公司的投資者仍存憂慮。Loomba指出，目前檢測(cè)的藥物沒(méi)有哪一種可以讓一半的NASH患者受益。盡管奧貝膽酸會(huì)減少肝臟纖維化，但它卻會(huì)提升低密度脂蛋白膽固醇，該膽固醇會(huì)增加患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。這一現(xiàn)象令人擔(dān)憂，Chalasani說(shuō)：“因?yàn)檫@些人已經(jīng)存在較一般人更高的冠心病和心血管病患病風(fēng)險(xiǎn)。”

　　盡管如此，一項(xiàng)針對(duì)2500名嚴(yán)重肝纖維化患者進(jìn)行的奧貝膽酸三期臨床測(cè)驗(yàn)已經(jīng)計(jì)劃在今年夏末啟動(dòng)。NASH科研人員首次迎來(lái)了治療嚴(yán)重肝硬化的第一縷曙光。無(wú)論是阻止還是逆轉(zhuǎn)NASH，圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院肝臟病學(xué)家BrentNeuschwander-Tetri說(shuō)，最終看起來(lái)像是有了“一個(gè)可以觸及的目標(biāo)”。