胰島β細胞專題胰島再生調(diào)節(jié)路徑新發(fā)現(xiàn)

2018-11-12 來源：菲糖新動標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：發(fā)現(xiàn)高脂飲食導(dǎo)致胰島素抵抗和代償性的β細胞增生肥大，但是導(dǎo)致β細胞功能紊亂的機制還不明確。在高脂飲食喂養(yǎng)八周后，團隊觀察到胰島體積在穩(wěn)定增大，且Fltp譜系陽性細胞橫截面積也逐漸增大。

胰島素依賴型糖尿病是一種以β細胞減少或功能障礙為特點的、復(fù)雜的多因素疾病。胰腺β細胞的大小、對葡萄糖的反應(yīng)性、胰島素的分泌能力以及前體細胞分化的潛力都有很大的異質(zhì)性，了解這些功能異質(zhì)性背后的機制有助于發(fā)現(xiàn)新的β細胞再生方法。ErikBader團隊發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ltp（Wnt/PCP*的效應(yīng)器和報告基因）可以作為一個標記基因來把內(nèi)分泌細胞分為兩個亞群，并且區(qū)分出成熟的β細胞的增殖能力。本期胰島β細胞專題，我們將為大家分享這項研究的具體結(jié)果及發(fā)現(xiàn)。

胰島細胞異質(zhì)性可能是由內(nèi)分泌細胞的終端分化和平面偏振狀態(tài)決定的

1966年，大鼠胰腺灌流方法由Sussman等學(xué)者首次建立，并先后由Assan、Giroix等進行了改進和完善，此后廣泛應(yīng)用于大鼠胰島β細胞胰島素分泌動力學(xué)研究。下面是具體的操作流程：

為了在分子水平驗證組織極性的建立，ErikBader團隊建立了FltpZV敲入/敲除小鼠模型，檢測了小鼠出生后不同時間段和成年后Fltp的活性以及在成年小鼠的不同胰腺細胞中的活性。研究發(fā)現(xiàn)，在新生胰島的發(fā)育過程中，胰島細胞異質(zhì)性的發(fā)生可能是由內(nèi)分泌細胞的終端分化和平面偏振狀態(tài)決定的。

FVR：Fltp啟動子驅(qū)使的組蛋白2b（H2B）-Venus報告基因，其活性僅限于在已建立PCP下的終端分化細胞中。

新生胰島β細胞成熟過程中，F(xiàn)VR+β細胞的分布數(shù)量

成年期小鼠內(nèi)分泌細胞譜系中表達FVR的數(shù)量

FVR?和FVR+β細胞會對環(huán)境刺激做出不同的反應(yīng)

隨后，ErikBader團隊把注意力放在β細胞上，首先研究了在機體不同狀態(tài)下FVR?和FVR+β細胞的增殖能力，然后把FltpZV/+鼠的成熟胰島分離出來，在各亞群層面上進行全基因組mRNA表達水平的測定。他們發(fā)現(xiàn)有997個基因在FVR?和FVR+的內(nèi)分泌細胞上存在1.5倍以上的表達差異。進一步分析表明，F(xiàn)VR?的亞群中，Wnt和MAPK信號轉(zhuǎn)換相關(guān)的基因表達量更高，F(xiàn)VR+的亞群中，成熟β細胞功能相關(guān)的基因表達量更高。

FVR+和FVR-細胞亞群中Ki-67表達細胞的激光掃描共聚焦顯微鏡圖像

Ki-67表達的β細胞數(shù)量

注：Ki67是一種增殖細胞相關(guān)的核抗原，數(shù)值越高，表明增殖越活躍。

這兩個亞群細胞在基因表達上的差異可能預(yù)示著它們對環(huán)境的刺激會做出不同的反應(yīng)。為了驗證這點，該團隊利用細胞譜系追蹤的實驗方法，發(fā)現(xiàn)Fltp譜系陰性細胞轉(zhuǎn)化成了陽性細胞。

該團隊還把FltpT2AiCre/+和Gt(ROSA)26mTmG的胰島細胞移植到小鼠的眼睛中，并發(fā)現(xiàn)一開始由于營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)缺乏，胰島的體積呈縮小趨勢；在移植的13天后，除了血管再生和胰島體積減小，還檢測到相應(yīng)的Fltp譜系陰性細胞體積增大、數(shù)量增多，F(xiàn)ltp譜系陽性細胞體積減小、數(shù)量減少；在移植4周后，F(xiàn)ltp譜系陽性亞群重新恢復(fù)。

高糖飲食導(dǎo)致胰島體積增大，β細胞增生肥大

隨后，團隊又在高脂飲食的小鼠模型上研究各內(nèi)分泌細胞亞群的代謝情況。發(fā)現(xiàn)高脂飲食導(dǎo)致胰島素抵抗和代償性的β細胞增生肥大，但是導(dǎo)致β細胞功能紊亂的機制還不明確。在高脂飲食喂養(yǎng)八周后，團隊觀察到胰島體積在穩(wěn)定增大，且Fltp譜系陽性細胞橫截面積也逐漸增大。

團隊在分子機制上的研究發(fā)現(xiàn)3D結(jié)構(gòu)和Wnt/PCP通路的活躍可以誘導(dǎo)β細胞的成熟，增加葡萄糖刺激的胰島素分泌。該研究開辟了探究胰島再生調(diào)節(jié)路徑的新方法，并為基于成熟β細胞的移植和再生的治療方法提供了更大的可能。

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