2型糖尿病治療靶點知多少——胰島素敏感性篇

2018-11-12 來源：菲糖新動標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：PPARα主要表達于肝臟、心臟和棕色脂肪組織，是脂肪酸轉(zhuǎn)運和氧化的調(diào)節(jié)劑，并在免疫反應(yīng)（如糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的炎癥和血管形成）中發(fā)揮重要作用.

靶點1：過氧化物酶體增殖因子活化受體（PPAR）

原理

PPARα主要表達于肝臟、心臟和棕色脂肪組織，是脂肪酸轉(zhuǎn)運和氧化的調(diào)節(jié)劑，并在免疫反應(yīng)（如糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的炎癥和血管形成）中發(fā)揮重要作用.

PPARγ主要負責(zé)生理學(xué)途徑的調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)全身脂質(zhì)代謝和增強胰島素敏感性，從而維持血糖穩(wěn)態(tài)

代表藥物

PPARα激動劑，如貝特類（包括氯貝特、非諾貝特和吉非貝齊）

PPARγ激動劑，噻唑烷二酮類

不足與前景

若單獨使用，存在一些副作用，如體重增加、骨丟失、充血性心衰和膀胱癌等。PPARα激動劑和PPARγ激動劑聯(lián)合應(yīng)用，副作用減少，且可帶來血糖和血脂的雙重獲益

靶點2：成纖維細胞生長因子21（FGF21）

原理

FGF21在骨骼肌中刺激葡萄糖攝取并減少脂質(zhì)含量，在肝臟中促進脂肪酸氧化、減少脂質(zhì)含量、抑制生長激素信號，在白色脂肪組織中減弱脂解作用、促進葡萄糖攝取和脂聯(lián)素分泌，在棕色脂肪組織中刺激葡萄糖攝取及產(chǎn)熱，從而改善外周胰島素敏感性

FGF21可幫助維持正常胰島素分泌以及胰島細胞的生長和正常功能

代表藥物

改良的FGF21藥物，如LY2405319、PF-05231023（Ⅰ期臨床研究階段）

不足和應(yīng)用前景

臨床研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射LY2405319或PF-05231023可顯著改善血脂譜

小鼠實驗發(fā)現(xiàn)FGF21存在副作用，如抑制骨骼生長和雌性小鼠的生育能力，但人體研究中尚無報道

靶點3：成纖維細胞生長因子1（FGF1）

原理

外源性非促有絲分裂人FGF1（FGF1ΔNT）治療可增加骨骼肌胰島素依賴性葡萄糖攝取、抑制肝糖生成，且不會帶來體重增加、肝臟脂肪變性、骨丟失這些副作用

FGF1可通過增加β細胞分化而部分發(fā)揮抗糖尿病作用

代表藥物

FGF1ΔNT

不足和應(yīng)用前景

僅少數(shù)FGF1類似物可輕度降低成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）的親和力，且缺乏關(guān)于非促有絲分裂作用的臨床試驗

靶點4：糖原合酶激酶-3（GSK-3）

原理

抑制GSK-3可增強胰島素敏感性

代表藥物

GSK-3抑制劑，如CT118637、CT98014

不足和應(yīng)用前景

目前有關(guān)GSK-3在糖尿病中的研究，不及其在其他疾病中的研究豐富。在糖尿病治療中，尚無與GSK-3相似的成熟藥物，故GSK-3的臨床應(yīng)用前景尚不確定

靶點5：蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）

原理

PTP1B是胰島素信號的重要負調(diào)節(jié)因子。在胰島素抵抗人群、肥胖和2型糖尿病嚙齒動物模型中，PTP1B的表達及活性均增加

PTP1B還可降低瘦素信號，從而影響脂肪代謝、導(dǎo)致體重增加

代表藥物

PTP1B抑制劑，如化合物3e（噻唑烷二酮類衍生物）、JTT-551和CCF06240

不足和應(yīng)用前景

PTP1B抑制劑可顯著增加胰島素敏感性、改善糖耐量，并抑制體重的增加

PTP1B的活性位點高度保守且?guī)в姓姾?，因此有效PTP1B抑制劑的開發(fā)受到細胞膜滲透性和選擇性的限制

GSK3和PTP1B對胰島素信號的影響

靶點6：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）

原理

AMPK在細胞能量水平較低時被激活

AMPK被激活后，在骨骼肌和肝臟中可刺激葡萄糖攝取、脂肪酸氧化等，在脂肪組織中可刺激脂肪酸氧化，從而改善胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)

代表藥物

間接激活A(yù)MPK的藥物，如二甲雙胍、噻唑烷二酮類

暫無AMPK直接激活劑可用于臨床治療

不足和應(yīng)用前景

AMPK激活可抑制蛋白質(zhì)合成，可能對老年患者有害

下一階段將進一步研究新型AMPK激活策略或開發(fā)AMPK直接激活劑

靶點7：Apelin

原理

Apelin表達于全身多個組織，且主要表達于骨骼肌和脂肪組織。在骨骼肌中，通過激活的AMPK改善胰島素抵抗、刺激葡萄糖利用；在脂肪組織中，降低游離脂肪酸水平、促進能量消耗；在胰腺中，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。通過上述作用，可增加肥胖或胰島素抵抗個體的胰島素敏感性。

Apelin還可對血管帶來潛在獲益

代表藥物

非肽類Apelin受體激動劑，如E339-3D6、MM07

不足和應(yīng)用前景

E339-3D6、MM07可選擇性刺激血管擴張和收縮作用，從而改善2型糖尿病并發(fā)癥

目前Apelin受體激動劑尚未進入臨床研究階段，但Apelin/Apelin受體系統(tǒng)在2型糖尿病治療中仍是極具價值的靶點

靶點8：11β-羥化類固醇脫氫酶（11β-HSD1）

原理

11β-HSD1廣泛表達于肝臟和脂肪組織，主要促進活性糖皮質(zhì)激素（GCs）的胞內(nèi)再生。GCs的過度表達，通過阻斷GLUT4移位從而抑制外周組織中葡萄糖的攝取，并通過抑制胰腺β細胞胰島素分泌導(dǎo)致胰島素抵抗

代表藥物

11β-HSD1抑制劑，如BVT.2733、INCB-13739、MK-0916、MK-0736等（已進入人體研究階段）

不足和應(yīng)用前景

11β-HSD1抑制劑可降低血糖和體重，且不會導(dǎo)致低血糖，并可改善心血管疾病

有觀點認為11β-HSD1抑制劑的療效不及其他藥物，未來需對其開展進一步臨床評估

骨骼肌中11β-HSD1對胰島素抵抗的影響機制

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用于2型糖尿病。單藥治療：可作為單藥治療，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。聯(lián)合治療：當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。重要的使用限制：由于對于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

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1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。

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單藥治療本品配合飲食控制和運動，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯(lián)用當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的

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1.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者，還可能有減輕體重的作用。 2.對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類或胰島素合用以改善血糖控制。

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用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。

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本品配合飲食和運動治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

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用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時，瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運動鍛煉降低餐時的輔助治療開始。

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阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應(yīng)癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)中風(fēng)的二級預(yù)防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)，冠狀動脈旁路術(shù)(CABG)，頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動靜脈分流術(shù)預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者（冠心病家族史、

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本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運動誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

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用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運動鍛煉降低餐時血糖的輔助治療開始。

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單獨使用本品，建議聯(lián)合飲食及運動療法，達到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

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配合飲食控制，用于：1. 2型糖尿病。2. 降低糖耐量低減者的餐后血糖。

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抗糖尿病藥物,屬胰島素增敏劑,可降低II型糖尿病胰島素抗性,通過增加胰島素受體的敏感性而降低血糖。

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1.本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運動誘發(fā)的支氣管收縮。 2.本品適用于減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀（2歲至14歲兒童以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

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治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。建議在其它方式給予類固醇治療不適合時應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。

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適用于單用飲食和運動治療不能獲良好控制的2型糖尿病患者。本品克單獨用藥，也可與磺脲類或胰島素合用。

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配合飲食控制治療Ⅱ型糖尿病。

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用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者。不但有降血糖作用，還可能有減輕體重的作用。對某些磺酰脲類無效的病例有效。如與磺酰脲類降血糖藥合用有協(xié)同作用，較各自的效果更好。

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1.用于單純飲食控制不滿意的2型（非胰島素依賴型）糖尿病病人，尤其是肥胖者，可能有減輕體重的作用。 2.對某些磺酰脲類療效差的的2型糖尿病人有效。

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1.本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素的用量，防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

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高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降脂療法（如LDL血漿

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