胰島素抵抗的分子機制研究思路全解讀

2018-11-11 來源：菲糖新動標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：運動/減重干預：運動可增加正常人群或者IR個體的胰島素敏感性，即使是單次運動也可逆轉(zhuǎn)IR個體的碳水化合物儲存模式。適度減重可逆轉(zhuǎn)T2DM患者非酒精性肝臟脂肪變性和肝臟IR，并通過減少糖異生來使肝糖生成的基礎(chǔ)速率正常化。

作為ADA年會最高獎項——每年的班廷獎自然舉世矚目。今年班廷獎授予了耶魯大學醫(yī)學院醫(yī)學、細胞與分子生理學的GeraldI.Shulman教授。35年來，Shulman教授及其同事致力于研究胰島素抵抗（IR）在肌肉和肝臟中的分子機制，以期改善糖尿病治療1。會議中，Shulman教授總結(jié)了多年研究成果，帶來題為“胰島素抵抗機制：肥胖、脂肪代謝障礙與2型糖尿病的啟示”的演講2。

根據(jù)第8版國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）全球糖尿病地圖3，目前全球有4.25億糖尿病患者，預計到2045年，將會有6.29億糖尿病患者，糖尿病已成為全球不可輕視的問題。

一般情況下，進餐后血液中的葡萄糖升高，β細胞會釋放胰島素到血液中，胰島素促進全身組織特別是肝臟、肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用，促進肝糖原和肌糖原的合成，抑制糖異生，促進葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸，并儲存于脂肪中，降低血糖水平。2型糖尿病（T2DM）患者由于存在IR，胰島素不能正常促進肌糖攝取及抑制肝糖生成，隨著時間推移，β細胞功能逐漸減退，最終導致血糖升高。

T2DM患者高血糖發(fā)生機制

那么，胰島素如何刺激肌糖原合成？肥胖如何誘導肌肉IR？胰島素又是如何抑制肝糖異生，影響糖代謝的呢？

脂肪酸通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運活性，抑制肌糖原合成，從而誘導IR

Shulman教授使用13C磁共振光譜成像新技術(shù)*，發(fā)現(xiàn)肌糖原合成是正常人群和T2DM患者葡萄糖處置的主要途徑，肌糖原合成缺陷在IR的發(fā)生中占主導地位。葡萄糖轉(zhuǎn)運是胰島素刺激下肌糖原合成的速率控制因素，脂肪酸濃度升高可通過抑制胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運活性，誘導IR。

*13C核磁共振光譜具有足夠高的信噪比，能夠精確地定量糖原濃度。

脂肪酸可抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運活性

于是，Shulman教授提出假說：在存在肌肉IR的個體中，攝入的碳水化合物從糖原合成轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞铣桑瑥亩T導動脈粥樣硬化性血脂異常和非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）。后續(xù)的研究也逐步證實了這一假說。

IR個體的碳水化合物從糖原合成轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞铣?，增加NAFLD風險

對于胰島素敏感人群，攝入碳水化合物后，肌糖原和肝糖原合成；而對于存在IR的個體，肌糖原合成減少60%，肝臟脂肪合成增加1.4倍，肝臟脂肪酸從頭合成增加2.2倍，導致血漿甘油三脂水平升高80%、高密度脂蛋白水平降低20%，均提示可能增加NAFLD風險4。

原來，甘油二酯（DAG）和蛋白激酶C（PKC）會影響胰島素介導的肝糖代謝信號通路。作為一種進化保守機制，機體在饑餓狀態(tài)時，脂解作用增強，肝臟脂質(zhì)蓄積，DAG和PKC水平升高，阻斷肝糖原合成的同時誘導肝糖分解，以獲取葡萄糖來保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時，Shulman教授的數(shù)篇研究已發(fā)現(xiàn)，在肥胖人群中，肝臟DAG和PKC水平與IR嚴重程度正相關(guān)。

從IR的分子機制探索臨床治療新視角

瘦素治療：伴有嚴重全身性脂肪代謝障礙的患者的臨床表現(xiàn)包括缺乏脂肪、IR、高甘油三酯血癥、肝臟和其他組織的脂肪浸潤、缺乏脂肪激素（如瘦素等）。Shulman教授在動物試驗中發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，無脂肪小鼠模型存在肌肉和肝臟IR，同時肌肉和肝臟中乙酰輔酶A水平升高；通過脂肪移植，這些小鼠肌肉和肝臟的胰島素應答增強，乙酰輔酶A水平也恢復正常。與這一現(xiàn)象相似，伴有嚴重全身性脂肪代謝障礙的患者接受瘦素治療后，空腹血糖降低，肌肉對葡萄糖的攝取增加，肝臟和肌肉中甘油三酯的水平也隨之降低，患者脂肪代謝障礙的情況得以緩解。

運動/減重干預：運動可增加正常人群或者IR個體的胰島素敏感性，即使是單次運動也可逆轉(zhuǎn)IR個體的碳水化合物儲存模式。適度減重可逆轉(zhuǎn)T2DM患者非酒精性肝臟脂肪變性和肝臟IR，并通過減少糖異生來使肝糖生成的基礎(chǔ)速率正?；?。

肝靶向線粒體解偶聯(lián)：通過一種新的體內(nèi)代謝組學方法，Shulman教授發(fā)現(xiàn)，胰島素可通過抑制白色脂肪組織的脂解作用，導致肝乙酰輔酶A減少，從而降低丙酮酸羧化酶活性并減少糖異生。因此，T2DM患者肝糖代謝失調(diào)的誘因，除了DAG過多影響肝臟IR，還有乙酰輔酶A水平升高使得糖異生增加。而炎癥因子IL-6/TNF-α促使肝細胞內(nèi)DAG和乙酰輔酶A的增多；如果能夠降低兩者在胞內(nèi)的分子水平，或許對肝臟炎癥的治療具有一定的指導意義。

基于此，Shulman教授及其團隊嘗試通過肝靶向線粒體解偶聯(lián)，利用三羧酸循環(huán)消耗乙酰輔酶A，增加脂肪酸氧化，從而降低肝臟DAG含量，在動物模型中實現(xiàn)了肝臟炎癥及肝臟纖維化的逆轉(zhuǎn)。Shulman教授最后表示，“接下來將進一步研究這一方法在人體應用的安全性及有效性。希望在不久的將來，這一方法能為T2DM和NAFLD的治療帶來一類新藥”。