任路平宋光耀河北省人民醫(yī)院

　　胰島素抵抗（InsulinResistance，IR）是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)。肝臟在糖脂代謝中發(fā)揮核心作用，其中肝臟IR對(duì)糖脂代謝紊亂和脂肪肝的發(fā)生發(fā)展有著重要意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（EndoplasmicReticulum，ER）是分泌蛋白和膜蛋白加工的重要細(xì)胞器，作為加工各種酶類（包括脂肪合成酶類以及合成脂類）的場(chǎng)所，是肝臟細(xì)胞內(nèi)最活躍的細(xì)胞器之一。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（EndoplasmicReticulumStress，ERS）和肝臟IR的關(guān)系是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。研究表明，ERS在肝臟IR的發(fā)生中起著重要和復(fù)雜的介導(dǎo)作用。

　　ER功能失調(diào)以ER內(nèi)未折疊蛋白積聚、隨之觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（UnfoldedProteinResponse，UPR）為標(biāo)志，也稱為ERS。目前尚無(wú)直接反映ERS的標(biāo)志物，UPR通路蛋白、因子及ERS伴侶分子等表達(dá)變化是目前廣泛應(yīng)用的ERS標(biāo)志物。UPR是ERS的保護(hù)機(jī)制，ERS急性期UPR可協(xié)助清除ER腔內(nèi)堆積的非折疊蛋白，減少ER內(nèi)蛋白合成的總量，并協(xié)助未折疊蛋白降解；但是持久的UPR及持續(xù)的ERS則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、組織炎癥及壞死。UPR有三條通路，分別為：磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄起始因子α亞單位（p-PERK-eIF2α）通路、山梨醇要求激酶-1-X盒連接蛋白-1（IRE-1-XBP-1）通路和ATF-6通路。

　　雖然ERS在肝臟IR發(fā)生發(fā)展中起著重要的介導(dǎo)作用，但是目前的研究結(jié)果尚不能明確ERS對(duì)肝臟IR究竟是誘導(dǎo)還是改善作用，不同研究提示ERS對(duì)IR有著截然相反的作用。

　　ERS促進(jìn)肝臟IR發(fā)生的證據(jù)

　　2004年，OzcanU在Science上發(fā)表的一篇研究論文首次提示ERS參與了肝臟IR的發(fā)生。其后，研究者從不同角度觀察了ERS對(duì)肝臟IR和脂肪肝的影響。多項(xiàng)研究提示，ERS可通過(guò)三種機(jī)制促進(jìn)肝臟IR的發(fā)生：

　　UPR通路通過(guò)直接刺激脂質(zhì)合成和糖異生引起肝臟IR

　　在IR狀態(tài)下，糖異生和脂質(zhì)從頭合成通路過(guò)度活化；UPR通路的活化直接調(diào)控了肝臟IR中糖異生和脂質(zhì)從頭合成關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄。一方面，近年研究表明，UPR通路可直接刺激脂質(zhì)從頭合成，ERS可誘導(dǎo)脂質(zhì)從頭合成的上游轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c的蛋白裂解，使之活化，進(jìn)一步促進(jìn)下游脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶的生成，從而刺激肝臟脂質(zhì)合成；此外，IRE-1-XBP-1通路中的XBP-1可獨(dú)立或依賴于SREBP-1c而活化脂質(zhì)合成，XBP-1敲除小鼠的肝內(nèi)脂質(zhì)合成減少。另一方面，ERS可以通過(guò)直接激活糖異生通路引起肝臟IR。

　　UPR通路直接干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

　　近年研究表明，IRE-1-XBP-1通路與脂肪肝的發(fā)生和IR密切相關(guān)；ERS可通過(guò)活化IRE-1直接引起肝臟IR，IRE-1磷酸化后可活化JNK和IKK通路，而這兩條通路進(jìn)一步磷酸化胰島素受體底物1（IRS-1）的絲氨酸殘端，使IRS-1失活而引起肝內(nèi)IR。另外，ERS誘導(dǎo)的蛋白TRB3也可以阻礙肝臟胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

　　UPR通路通過(guò)刺激肝臟脂質(zhì)沉積間接引起肝臟IR

　　作為加工各種酶類的場(chǎng)所，ER與肝內(nèi)脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。一些分子水平的研究也證實(shí)，ERS的三條UPR通路中至少有兩條介導(dǎo)了肝臟脂質(zhì)合成。一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠模型表明，PERK-eIF2α通路在肝臟脂質(zhì)合成調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用；XBP-1基因敲除小鼠被發(fā)現(xiàn)是調(diào)控肝臟內(nèi)源性脂質(zhì)合成的一個(gè)新的上游轉(zhuǎn)錄因子，它可調(diào)控硬脂酰輔酶A脫飽和酶（SCD-1）、乙酰輔酶A羧化酶2（ACC2）等脂質(zhì)代謝相關(guān)酶類的表達(dá)，從而刺激肝臟脂質(zhì)合成。肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積后，肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如飽和脂肪酸棕櫚酸等）可進(jìn)一步引起胰島素信號(hào)障礙。

　　ERS改善肝臟IR的證據(jù)

　　盡管研究顯示ERS通過(guò)不同機(jī)制誘導(dǎo)、參與IR發(fā)生，但是亦有很多證據(jù)提示ERS可以直接或間接改善IR。ERS并不一定伴隨著肝臟IR。在第73屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的一篇壁報(bào)研究（1905-P：ActivationofPPARαMarkedlyIncreasesERStressintheLiverWhileCounteractingHepaticInsulinResistanceinHighFatFedMice）中，澳大利亞墨爾本皇家理工大學(xué)YeJiMing等的研究即得到了與上述相反的發(fā)現(xiàn)。YeJiMing等通過(guò)PPARα受體激動(dòng)劑非諾貝特干預(yù)高脂喂養(yǎng)的小鼠，結(jié)果顯示高脂喂養(yǎng)小鼠的Akt磷酸化增加，肝臟胰島素敏感性改善。與既往研究不同的是，非諾貝特干預(yù)后小鼠肝臟IR的改善伴隨著ERS的過(guò)度活化，表現(xiàn)為IRE/XBP1和PERK/eIF2α兩條通路活化。該研究結(jié)果提示，ERS上游通路可能在PPARα活化誘導(dǎo)的胰島素敏感性改善中發(fā)揮著積極有益的作用。

　　ERS改善肝臟IR的機(jī)制可能為：

　　ERS通過(guò)抑制糖異生改善IR

　　一方面，在UPR的ATF6通路中，ATF6可通過(guò)阻斷CREB和CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活子（CRTC2）的相互反應(yīng)，抑制糖異生基因上CRTC2的占位，從而促進(jìn)糖異生酶的合成，抑制糖異生，繼而改善IR。另一方面，ERS的分子伴侶氧調(diào)節(jié)蛋白150（OPR150）對(duì)肝臟IR也具有改善作用，肝細(xì)胞過(guò)度表達(dá)OPR150可以促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化，減少糖異生關(guān)鍵酶的表達(dá)，抑制糖異生，改善ERS誘導(dǎo)的肝臟IR。

　　XBP-1對(duì)肝臟IR的改善作用

　　在XBP-1純合突變小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞中，JNK活性顯著增高，胰島素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化顯著減弱，絲氨酸磷酸化顯著增強(qiáng)，而XBP-1雜合突變小鼠在高脂飲食時(shí)出現(xiàn)JNK活性增高和IRS-1絲氨酸磷酸化增強(qiáng)。這些結(jié)果表明，XBP-1過(guò)度表達(dá)對(duì)ERS誘導(dǎo)的IR發(fā)生有抑制作用，對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)有改善作用。細(xì)胞可能通過(guò)上調(diào)XBP-1表達(dá)以促進(jìn)相關(guān)目的基因的轉(zhuǎn)錄而對(duì)抗ERS誘導(dǎo)的IR形成，從而發(fā)揮代償和適應(yīng)作用。

　　GRP78對(duì)肝臟IR的改善作用

　　GRP78是ER重要的伴侶分子，在ERS時(shí)表達(dá)增加，也是ERS的分子標(biāo)志物之一。研究表明，在原代肝細(xì)胞培養(yǎng)中，GRP78過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制胰島素誘導(dǎo)的SREBP-1c活化而減少脂質(zhì)合成，并改善肝細(xì)胞IR。

　　綜上，ER是一個(gè)功能復(fù)雜且與代謝密切相關(guān)的細(xì)胞器，多種分子通路介導(dǎo)了ERS。關(guān)于ERS對(duì)肝臟IR影響的不同研究結(jié)果似乎互相矛盾——一方面，ERS的一些分子通路直接或間接抑制了肝臟內(nèi)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)胰島素敏感性發(fā)揮著有害的作用；另一方面，ERS的伴侶分子可能對(duì)IR有改善作用，ERS發(fā)生的同時(shí)促使細(xì)胞對(duì)應(yīng)激產(chǎn)生適應(yīng)和代償。這些相反的現(xiàn)象表明，ERS是一個(gè)非常復(fù)雜的細(xì)胞事件，其與IR關(guān)系復(fù)雜，對(duì)肝臟胰島素敏感性具有復(fù)雜的介導(dǎo)作用，尚需進(jìn)一步深入研究。