維生素K(vitamin K，VK)是一類(lèi)2-甲基-1，4-萘醌衍生物，1934年，由丹麥科學(xué)家 Henrik Dam發(fā)現(xiàn)的脂溶性維生素。天然維生素K包括維生素K1(PK)(2-甲基-3-植基-1，4 萘醌）和維生素K2（MKn，包括從MKI到MK14眾多成員，N代表其側(cè)鏈上異戊二烯殘基數(shù)目）（2-甲基-1，4 萘醌）。維生素K1廣泛存在于綠色蔬菜和動(dòng)物內(nèi)臟中，在體內(nèi)的生物利用率較低，轉(zhuǎn)化為維生素K2后發(fā)揮生理作用；而維生素K2是體內(nèi)腸道細(xì)菌代謝的產(chǎn)物，在人體內(nèi)可直接發(fā)揮生理作用，其主要生理活性以MK-7與MK-4為主，維生素K2通過(guò)低密度脂蛋白（LDL）輸送，分布在腎、骨、生殖器及血管壁等組織，其在體內(nèi)的生物利用率為維生素K1的2倍。

　　研究表明，維生素K2是一種人體必需的天然營(yíng)養(yǎng)素，嬰兒每日補(bǔ)充量為10~20μg，成人補(bǔ)充量為70~140μg。維生素K2除參與體內(nèi)凝血功能外，與人體的許多生理功能有關(guān)，在骨代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)中也具有重要作用，其調(diào)節(jié)骨代謝的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。

　　維生素K2對(duì)骨代謝調(diào)節(jié)的生理作用

　　在骨代謝調(diào)節(jié)過(guò)程中，維生素K2能夠促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，促進(jìn)骨礦化，通過(guò)細(xì)胞、分子和基因等多個(gè)水平的調(diào)節(jié)，維持骨代謝平衡狀態(tài)。

　　1、維生素K2促進(jìn)骨形成作用

　　維生素K2可以通過(guò)多種途徑提高成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成。

　　維生素K2是谷氨酸γ-羧化酶的輔酶，能夠?qū)⒕S生素K依賴(lài)蛋白-骨鈣素(osteocalcin OC；bone gla protein)和基質(zhì)γ-羧化谷氨酸殘基蛋白（MGP）中的谷氨酸殘基羧化，形成羧基谷氨酸，使蛋白活化，從而具有生理活性。

　　成骨細(xì)胞（OB）合成的骨鈣素經(jīng)過(guò)羧化后形成γ-羧化骨鈣素，對(duì)鈣具有獨(dú)特的親和力及結(jié)合活性，與Ⅰ型膠原蛋白結(jié)合，形成網(wǎng)絡(luò)支架，為鈣鹽沉積提供場(chǎng)所，促進(jìn)骨礦化。而非羧化骨鈣素( ucOC)不能結(jié)合鈣，研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2能顯著增加OC水平、減少u(mài)cOC的水平，充足的維生素K2可確保血液中鈣在骨骼上有效沉積與礦化。有學(xué)者建議將血液中ucOC 或ucOC /OC 的比值或血漿中維生素K2的含量作為衡量骨代謝（骨形成）、判定骨質(zhì)疏松及骨健康的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

　　MGP依賴(lài)維生素K2進(jìn)行活化，是機(jī)體組織鈣化抑制劑，在骨發(fā)育和骨代謝調(diào)節(jié)中起重要作用，可調(diào)節(jié)軟骨代謝，抑制軟骨礦化，將人體中的鈣帶到正確的靶組織器官。

　　研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2可以通過(guò)結(jié)合類(lèi)固醇及異質(zhì)物受體（steroid and xenobiotic reeeptor，SXR），上調(diào)成骨和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因母系蛋白2（Matn2）、Tsk、分化抗原CD14 和肌節(jié)同源框基因（Msx2）等的表達(dá)，增加骨細(xì)胞外膠原蛋白聚集；誘導(dǎo)成骨細(xì)胞生成，促進(jìn)成骨細(xì)胞活化；抑制Fas在OB上的表達(dá)，抑制OB凋亡，維持OB數(shù)量，促進(jìn)骨形成。

　　維生素K2也可通過(guò)蛋白激酶A(phosphorylation of proteinkinase A, PKA)磷酸化途徑，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞GDF15和CTC2基因的表達(dá)，增強(qiáng)OB功能，促進(jìn)骨形成。

　　此外，維生素K2可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSC）和成骨前體細(xì)胞（MC3T3-E1） 堿性磷酸酶（ALP）、OC的表達(dá)，從而促進(jìn)骨形成。

　　2、維生素K2抑制骨吸收作用

　　維生素K2不僅可以促進(jìn)骨形成，還可通過(guò)多種方式抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，從而調(diào)節(jié)骨代謝。維生素K2主要通過(guò)以下幾種途徑抑制骨吸收：①維生素K2可以抑制前列腺素2(PEG2)合成和環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞。②抑制破骨細(xì)胞上組織蛋白酶K的mRNA表達(dá)，抑制組織蛋白酶溶解骨基質(zhì)。③抑制破骨細(xì)胞分化因子-核因子κB(NF-κB)的活化，下調(diào)NF-κB配體受體(RANKL)表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的形成及破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。④維生素K2可特異性地誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。⑤減少骨吸收因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等的活化，抑制由IL-1所致的PEG2的合成、分泌，從而抑制骨吸收。

　　維生素K2 通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞生成、提高成骨細(xì)胞活性及抑制破骨細(xì)胞生成、下調(diào)破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡的雙向作用調(diào)節(jié)骨代謝，從而達(dá)到提高骨密度、增加骨強(qiáng)度、促進(jìn)骨礦化、維持骨健康的作用，對(duì)治療骨質(zhì)疏松及降低骨折風(fēng)險(xiǎn)具有重要作用。自1960 年，Bouckaert 等報(bào)道維生素K除凝血功能外，能夠改善兔的骨折愈合、促進(jìn)骨痂形成及骨礦化以來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注維生素K2調(diào)節(jié)骨代謝、防治骨質(zhì)疏松的研究，并進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)。

　　維生素K2的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

　　Iwamoto等研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2能促進(jìn)大鼠皮質(zhì)骨礦化，對(duì)激素引起的骨量丟失具有一定的保護(hù)作用，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收。Yamaguchi等研究發(fā)現(xiàn)，加入含維生素K2食物飼養(yǎng)后的大鼠股骨干、干骺端組織，成骨細(xì)胞DNA含量、BALP活性、骨鈣素含量均高于對(duì)照組，維生素K2加快成骨細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)骨形成。Tabb等對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，維生素K2能夠通過(guò)SXR通路，提高血清骨保護(hù)素(OPG)、堿性磷酸酶(ALP)等骨形成指標(biāo)水平，促進(jìn)骨形成。

　　Shimizu 等研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺γ-羧化酶抑制劑華法林會(huì)明顯降低大鼠股骨機(jī)械強(qiáng)度、下調(diào)大鼠血清羧化骨鈣素水平，應(yīng)用維生素K2可以提高大鼠血清骨鈣素水平、明顯改善大鼠骨折愈合及股骨機(jī)械強(qiáng)度。陳良的實(shí)驗(yàn)研究顯示，維生素K2能改善去卵巢大鼠骨組織膠原蛋白纖維的數(shù)量與質(zhì)量，加速OC的γ羧基化，提高骨小梁密度，改善大鼠股骨的生物力學(xué)性能。楊東研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2可以維持去卵巢大鼠腰椎及股骨的骨密度，對(duì)血管和血脂無(wú)不利影響，與維生素D3合用，效果更明顯。

　　Urayama與Iwamoto等的研究均發(fā)現(xiàn)，維生素K2可以通過(guò)抑制功能性Fas在成骨細(xì)胞表面的表達(dá)，降低Fas 配體(FasL)cDNA 轉(zhuǎn)化體對(duì)成骨細(xì)胞的毒性，抑制成骨細(xì)胞凋亡，維持成骨細(xì)胞的數(shù)量。

　　Yamaguchi等研究發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，加人維生素K2后，蛋白激酶C表達(dá)量下調(diào)，破骨細(xì)胞形成受到抑制。

　　維生素K2的臨床試驗(yàn)研究

　　近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明，維生素K2可以增加骨密度，降低骨折發(fā)生率。

　　Shiraki等對(duì)維生素K2治療骨質(zhì)疏松的研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2能顯著提高患者血清γ-羧化骨鈣素的水平，有效預(yù)防骨折的發(fā)生。Inoue等對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療的兒童加用維生素K2發(fā)現(xiàn)，維生素K2可使血清羧化骨鈣素水平升高，血清ucOC 水平降低，腰椎BMD提高。O’Connor等對(duì)丹麥健康女童維生素K2水平調(diào)查結(jié)果也顯示，良好的維生素K2水平可促進(jìn)兒童骨量增加。

　　Shiraki等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者每天給予維生素K2補(bǔ)充治療兩年，患者腰椎骨密度明顯高于對(duì)照組，椎體骨折發(fā)生率明顯低于未治療組。

　　Cockayne等對(duì)多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，證實(shí)維生素K2可以減少骨量丟失，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

　　Ushiroyama等對(duì)絕經(jīng)后女性進(jìn)行為期一年的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，單純補(bǔ)充維生素K2、或維生素K2與維生素D3聯(lián)合應(yīng)用，均可明顯提高受試者尿中羧化OC水平，增加骨密度，預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。Je等的研究顯示，對(duì)韓國(guó)60歲以上絕經(jīng)后女性聯(lián)合應(yīng)用維生素K2、維生素D3、鈣治療后，患者ucOC水平顯著下降，骨骼強(qiáng)度改善，骨密度升高，骨折發(fā)生率降低。

　　Hirao等對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者同時(shí)服用阿侖膦酸鈉和維生素K2治療，與單獨(dú)給予阿侖膦酸鈉治療的患者比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用維生素K2的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清羧化骨鈣素、腰椎與股骨頸骨密度均增加，ucOC水平顯著下降，而單獨(dú)服用阿侖膦酸鈉的患者血清羧化骨鈣素水平無(wú)變化，表明，維生素K2可與雙膦酸鹽等藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療骨質(zhì)疏松。

　　維生素K2與骨質(zhì)疏松

　　綜合國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究，維生素K2在骨代謝調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。維生素K2可以促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收、促進(jìn)骨礦化，提高骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度，是預(yù)防骨質(zhì)疏松的良好營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，對(duì)于多種原因造成的骨質(zhì)疏松及其并發(fā)癥具有治療作用，有望成為新一代抗骨質(zhì)疏松藥物。同時(shí)維生素K2能夠減少骨質(zhì)疏松患者因骨量流失導(dǎo)致的腰背酸痛，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)骨折愈合，維持骨骼健康。

　　有研究表明，維生素K2亞臨床缺乏在骨質(zhì)疏松患者中普遍存在，維生素K2缺乏是骨質(zhì)疏松及骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

　　在臨床應(yīng)用中，維生素K2具有良好的生物安全性、不良反應(yīng)少、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均肯定了維生素K2與維生素D3、雙膦酸鹽類(lèi)藥物等聯(lián)合使用的協(xié)同作用，其防止骨丟失、改善骨的機(jī)械性能作用，效果優(yōu)于單一用藥。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防治療具有重要臨床意義。