紅細胞碎片增多竟是因為它！

外周血紅細胞碎片增多，除標本溶血外，往往提示紅細胞在血管內(nèi)發(fā)生破裂，是對血栓性微血管病性貧血（TMA）具有重要診斷價值的形態(tài)學線索。TMA是一類危急的疾病，如血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒綜合征（HUS）和DIC等。正因如此，外周血中紅細胞碎片增多被認為是血常規(guī)的形態(tài)學危急值，需要得到檢驗工作人員的高度重視。

案例經(jīng)過

上午審核血常規(guī)報告時遇到一份三系減少的報告，儀器提示16%有核紅，按照復檢規(guī)則予以鏡檢。在鏡檢時，除了有核紅細胞易見以外居然還在多個視野中均發(fā)現(xiàn)了紅細胞碎片身影（見下圖）。

當血小板減少遇上有核紅細胞及紅細胞碎片增多時，讓我頓時緊張起來，心里不禁在想難道又是一例TTP？（不久前才遇到一例，見《危情時速：重度血小板減少的偵探之路》）如果是的話，那必須得馬上提醒臨床和患者。想到這，首先看看患者有無其他檢查資料可以佐證自己的判斷吧。結(jié)果一查心里更加疑惑了，該患者為普通門診病人首次就診未留聯(lián)系方式，且只做了血常規(guī)檢查。如果患者病情較急，不是應(yīng)該直接急診然后同時做一些檢查進行排查嗎？居然如此淡定，難道另有玄機？

案例分析

首先我想到的是如果是TMA，那肯定會有溶血性貧血的特征表現(xiàn)。雖然有核紅細胞增多，但患者同時三系減少，不能排除惡性血液病。因此我補做了網(wǎng)織紅并離心血常規(guī)標本加做乳酸脫氫酶和膽紅素，結(jié)果如下：

雖說網(wǎng)織紅比例、乳酸脫氫酶和間接膽紅素都升高，似乎證實了體內(nèi)溶血的發(fā)生，但經(jīng)驗告訴我該溶血表現(xiàn)有蹊蹺。為什么這么說？其一，網(wǎng)織紅比例雖增高，但升高幅度卻非常小。正常網(wǎng)織紅外周血一天左右即可轉(zhuǎn)化為成熟紅細胞，但在貧血狀態(tài)下，幼稚網(wǎng)織紅提前釋放入血導致網(wǎng)織紅在外周血存活時間延長，從而造成網(wǎng)織紅增多的假象，為了校正這種情況，于是就有了網(wǎng)織紅細胞生成指數(shù)（reticulocyteproductioninde，RPI）的概念。

溶血性貧血時，若骨髓功能正常：RPI升高3～7倍；若骨髓功能受損：RPI上升與貧血程度不一致，升高不超過2倍。當RPI降低，而骨髓中含有許多有核紅細胞：有無效紅細胞生成即原位溶血。經(jīng)過計算該患者RPI指數(shù)僅有0.69，且外周血有核紅增多，說明存在無效造血。其二，雖然間膽水平升高，但通過計算不難發(fā)現(xiàn)其間膽比例只有66.2%，在之前分享的文章《間接膽紅素升高=溶血？》中說過其實正常人間膽比例就在60%左右，典型的溶血性疾病其間膽比例往往高達80%左右。這說明該患者體內(nèi)紅細胞破壞很有可能是一個慢性過程，所以肝臟能夠通過代償適應(yīng)這種狀態(tài)。而不像急性溶血性疾病那樣，短時間增多的間接膽紅素超過了肝臟的轉(zhuǎn)化能力。因此我認為該溶血性質(zhì)并不符合TMA的特征，而是一種原位溶血導致的膽紅素升高。那么造成原位溶血的原因是什么？

原位溶血的原因包括獲得性和遺傳性兩種情況，前者如骨髓增生異常綜合癥，巨幼細胞性貧血，珠蛋白合成障礙性貧血（海洋性貧血或異常血紅蛋白病）等，后者如先天性紅系造血異常性貧血。此時我才注意到之前因過度關(guān)注紅細胞碎片而忽略的其它紅細胞參數(shù)，其中MCV高達138.5fl，但MCHC也高達369g/l。是紅細胞聚集還是巨幼貧？再次觀察血涂片，發(fā)現(xiàn)如下特點（見下圖）：1.該片中晚幼紅較平時常見晚幼紅要大，胞漿豐富。從形態(tài)和胞質(zhì)顏色與成熟紅細胞接近，但就是多一個核，有“核幼漿老”的感覺；2.全片中性粒細胞以分葉核為主，4-5葉核比例高，核右移；3.紅細胞散在分布無聚集，無異常細胞。通過這三點，考慮巨幼細胞性貧血的可能性大。

除此之外，我還注意到網(wǎng)織紅血紅蛋白含量40.3pg超過參考上限38.8pg。結(jié)合剛才的推測，我認為造成這種現(xiàn)象的原因是由于核酸合成降低導致幼紅細胞發(fā)育成熟障礙，但鐵無缺乏，因此看到了這種有核紅胞漿已發(fā)育成熟但核仍無法脫出的表現(xiàn)。

如果是巨幼細胞性貧血，那葉酸及VitB12應(yīng)該是缺乏的，而我們科并為開展這兩項檢查。怎么辦？這時我想起了產(chǎn)檢中，可通過檢查同型半胱氨酸（HCY）來反映有無葉酸缺乏。這是因為HCY在葉酸及VitB12的催化下，經(jīng)過一系列代謝轉(zhuǎn)化為無毒的產(chǎn)物。當葉酸及VitB12缺乏時即可造成HCY在體內(nèi)的蓄積。將標本上機后，查得HCY水平超出檢測上限，因此可以證明患者可能存在嚴重的葉酸及VitB12缺乏。最后一個問題，紅細胞碎片又是怎么來的呢？

其實造成這種困惑是由于對紅細胞碎片的認識不全面所導致的，紅細胞碎片其實是一個籠統(tǒng)的稱呼，其中對TMA具有診斷價值的紅細胞碎片應(yīng)稱之為裂片紅細胞。形成裂片紅細胞的機制是紅細胞膜被內(nèi)皮細胞表面的纖維蛋白絲機械性損傷，或是血液中產(chǎn)生大量漩渦振蕩所致。國際止血與血栓委員會（ICSH）認為裂片紅細胞>1%是診斷成人TMA的充分形態(tài)學依據(jù)。除了裂片紅細胞，還有些紅細胞碎片主要見于非TMA相關(guān)的遺傳性或獲得性紅細胞疾?。ㄈ缂t細胞膜缺陷、地中海貧血、巨幼細胞性貧血、原發(fā)性骨髓纖維化和灼傷），這些疾病中紅細胞碎片形態(tài)呈現(xiàn)高度多樣性并伴隨顯著的紅細胞大小不均和形態(tài)異常，不能作為TMA診斷的特征性形態(tài)變化。為此，ICSH專門對裂片紅細胞的形態(tài)特點提出了相應(yīng)的標準，以規(guī)范裂片紅細胞辨識與定量。通常情況下，衰老或有缺陷紅細胞的破壞場所主要在脾臟與肝臟的單核-巨噬細胞系統(tǒng)中，紅細胞破壞后被巨噬細胞所吞噬，加上脾臟特殊的結(jié)構(gòu)因此很少有紅細胞碎片進入外周血。而巨幼細胞性貧血的特點是無效造血即原位溶血，此時紅細胞主要在骨髓中破壞，不能像脾臟一樣完全扣留清除紅細胞碎片，從而導致外周血中紅細胞碎片增多。

總結(jié)

巨幼細胞性貧血是由于脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所引起的一組貧血，主要系體內(nèi)缺乏VitB12或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。后面了解到該患者有過胃切除史，這也是導致其VitB12缺乏的病理基礎(chǔ)，因為胃壁細胞丟失導致內(nèi)因子分泌減少，從而影響VitB12的吸收。本癥外周血特點是呈大紅細胞性貧血，紅細胞大小不等。偶有有核紅，中性粒細胞分葉過多（5葉核>5%或有6葉者），網(wǎng)織紅細胞減少或正常。血小板減少常見，嚴重者可出現(xiàn)全血細胞減少。幼紅細胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無效性紅細胞生成。至此，通過分析使我更加清楚認識了紅細胞碎片和巨幼細胞性貧血的病理特點，使該報告中的所有異常結(jié)果都得到了合理的解釋。