幽門螺桿菌不但是腸胃病癌的元兇，還與其他消化道腫瘤相關(guān)！

幽門螺桿菌是一種高感染率的常見細菌。流行病學證實胃炎、消化性潰瘍、非賁門胃癌、低級別B細胞MALT淋巴瘤等均與幽門螺桿菌感染有關(guān)，早在1994年，國際癌癥研究機構(gòu)將幽門螺桿菌定義為Ⅰ類致癌原，可能作為“啟動子”觸發(fā)correa級聯(lián)反應(yīng)，即正常胃黏膜-慢性非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生/不典型增生-腸型胃癌，增加了胃癌發(fā)生的風險。幽門螺桿菌感染不僅是胃癌發(fā)生的高危因素，也與其他消化系統(tǒng)腫瘤，如食管癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌等的發(fā)生密切相關(guān)，根除幽門螺桿菌治療可預(yù)防消化道惡性腫瘤的發(fā)生，使高?；颊攉@益。

01幽門螺桿菌與胃癌

據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)統(tǒng)計，胃癌在惡性腫瘤死因構(gòu)成中高居第3位，全球每年約有72萬余人死于胃癌，而這些患者約半數(shù)來自中國，我國已經(jīng)成為全球胃癌高發(fā)區(qū)之一。幽門螺桿菌感染是胃癌發(fā)生的重要病原學因素，約78%的非賁門癌與幽門螺桿菌感染有關(guān)。根除幽門螺桿菌治療可能成為預(yù)防胃癌發(fā)生、降低病死率的重要策略之一。

Lee等對根除幽門螺桿菌以預(yù)防胃癌發(fā)生的有效性進行了綜合24項研究，對48064個病例的大樣本進行了meta分析，結(jié)果顯示，根除幽門螺桿菌能夠有效降低胃癌發(fā)病的風險(IRR=0.53，95%可信區(qū)間0.44~0.64)，并在分層分析中指出胃癌發(fā)病高危因素的人群根除幽門螺桿菌獲益更大。

幽門螺桿菌感染造成嚴重臨床結(jié)局的發(fā)生是一個長周期、多因素共同作用的復(fù)雜過程，這與感染菌株毒力因子差異、幽門螺桿菌與宿主相互作用以及環(huán)境因素密切相關(guān)。目前，幽門螺桿菌的致癌機制尚不明確，可能與其粘附定植、免疫逃逸、細胞損傷等有關(guān)。

幽門螺桿菌通過一系列外膜蛋白與宿主細胞表面受體相互作用，牢固粘附于胃黏膜上皮細胞，長期持續(xù)的感染是胃癌發(fā)生的基礎(chǔ)。幽門螺桿菌能夠長期定植于胃內(nèi)，不被宿主先天及獲得性免疫反應(yīng)清除，其關(guān)鍵策略是免疫逃逸，而毒力因子是免疫逃逸的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。幽門螺桿菌誘導(dǎo)胃粘膜上皮細胞的DNA損傷是其致腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。既往動物實驗及細胞實驗證實，幽門螺桿菌可以誘發(fā)宿主細胞DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定以及染色體畸變，從而發(fā)生癌變。

02幽門螺桿菌與食管癌

上圖:早期食管癌內(nèi)鏡圖像

食管癌的發(fā)病率高、致死率高、診斷率低，其發(fā)病機制尚不明確。近年來，幽門螺桿菌與食管癌發(fā)生的相關(guān)性成為目前研究的熱點。幽門螺桿菌與食管腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

但幽門螺桿菌對于食管腺癌的發(fā)生究竟是起到保護作用還是致病作用，根除幽門螺桿菌是否能夠使感染者獲益仍存在爭議。

Corley等曾提出胃內(nèi)幽門螺桿菌感染對于反流性食管炎、Barrett′s食管的發(fā)病起到保護作用，這可能減少了癌前疾病的發(fā)生。流行病學指出，幽門螺桿菌感染者食管腺癌的發(fā)病率與非感染者相比，降低了約40%。

另有研究指出，幽門螺桿菌20%~70%可能定植于胃上皮化生的食管下段，能夠通過破壞細胞增殖與凋亡的平衡引起炎癥反應(yīng)、腸上皮化生、甚至食管癌。幽門螺桿菌CagA陽性菌株可以誘導(dǎo)食管非特異性胃柱狀上皮化生的粘膜發(fā)生DAPA、THBS1基因甲基化，從而造成感染粘膜的細胞生長、分化以及腫瘤抑制機制的紊亂。根除幽門螺桿菌有可能早期阻斷Barrett′s以及Barrett′s相關(guān)腺癌的發(fā)生。Liu等構(gòu)建了幽門螺桿菌感染鼠胃食管反流病模型，提出幽門螺桿菌定植于食管能夠誘導(dǎo)嚴重的食管炎，并且增加了Barrett′s食管及食管腺癌的發(fā)病風險，其致病機制可能是幽門螺桿菌感染上調(diào)了COX-2的表達，從而誘導(dǎo)了腸上皮化生，進而促進了腫瘤的形成。

而在食管鱗狀細胞癌患者中，感染幽門螺桿菌組與未感染對照組相比較，食管鱗癌的發(fā)病率無顯著差異，這說明幽門螺桿菌可能并不能增加其發(fā)病風險。

03幽門螺桿菌與結(jié)腸癌

結(jié)直腸癌的發(fā)病率在東亞地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢，對于高風險個體進行早期篩查并進行有效的隨訪是預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的有效方法。吸煙、飲酒、代謝綜合征等均為結(jié)直腸癌高危因素。

有研究表明，幽門螺桿菌感染也能夠增加結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)病風險。

在對4466例行胃鏡及腸鏡檢查患者進行研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸腺瘤患者幽門螺桿菌的感染率是對照組的1.28倍（95%可信區(qū)間1.11~1.47），而這種差異在進展期腺瘤（OR=1.84，95%可信區(qū)間1.25~2.70）及多發(fā)腺瘤（OR=1.72，95%可信區(qū)間1.26~2.35）中更加顯著，幽門螺桿菌感染可能是結(jié)腸腺瘤發(fā)生的獨立危險因素。

但一項納入了392例幽門螺桿菌血清學陽性患者及774例陰性對照的巢式患者研究分析了高加索人種幽門螺桿菌血清學陽性與結(jié)腸癌發(fā)病風險的相關(guān)性，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05)，這可能意味著幽門螺桿菌與結(jié)直腸癌發(fā)病風險的相關(guān)性是人群依賴性。幽門螺桿菌感染誘發(fā)結(jié)直腸癌的機制尚不明確。

幽門螺桿菌感染誘發(fā)結(jié)腸癌的可能機制：

1）幽門螺桿菌感染通常能使胃泌素分泌增加，作為有絲分裂原誘導(dǎo)腸粘膜細胞的增殖，從而引起細胞惡變，高胃泌素血癥可以使結(jié)腸癌的發(fā)病風險增加4倍。

2）幽門螺桿菌感染使胃酸減少，可能造成腸道菌群失調(diào)，從而使結(jié)腸腫瘤的發(fā)病風險升高。

3）幽門螺桿菌毒力因子可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，損傷腸粘膜上皮細胞，從而導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。

04幽門螺桿菌與原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其致病機制尚未完全明確，普遍認為其與慢性病毒感染有關(guān)。其中，乙型肝炎病毒感染占50%以上，即原發(fā)性肝癌的典型發(fā)生過程為乙型肝炎病毒感染-慢性肝炎-肝硬化-肝癌。

幽門螺桿菌感染與原發(fā)性肝癌的相關(guān)性，可能是其為致病因素或者伴發(fā)感染，再次為原發(fā)性肝癌的致病機制研究打開了細菌-肝癌的新視角。

Nilsson等在肝細胞癌及膽管細胞癌樣本中證實了幽門螺桿菌及其相似物種的存在。Dore等發(fā)現(xiàn)肝細胞癌幽門螺桿菌陽性率為73%，遠高于肝硬化的58%及慢性肝炎的39%。

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌與乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染關(guān)系密切，其可能在肝硬化向原發(fā)性肝癌進展過程中起到協(xié)同作用。幽門螺桿菌定植于肝的機制尚不明確，可能與胃內(nèi)細菌通過門靜脈易位有關(guān)，尤其是在慢性肝病進展為門脈高壓之后更易發(fā)生。

體外實驗證實，幽門螺桿菌能夠通過其毒力因子粘附于肝細胞表面，并通過細胞表面受體β1-integrin侵入肝細胞內(nèi)部，這種內(nèi)化作用可能是幽門螺桿菌逃避宿主免疫系統(tǒng)清除的重要策略，而長期的幽門螺桿菌感染能夠破壞肝細胞增殖與凋亡的平衡，增加轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1介導(dǎo)腫瘤發(fā)生的風險。

幽門螺桿菌菌株的特異性與肝疾病的嚴重程度有關(guān)，毒力因子在其致病過程中起到重要作用。

幽門螺桿菌感染與膽管細胞癌的發(fā)生也有密切關(guān)系。Boonyanugomol等發(fā)現(xiàn)，膽管細胞癌患者幽門螺桿菌感染率較對照組顯著升高，并在膽管癌細胞系中證實CagA致病島編碼基因參與了幽門螺桿菌的內(nèi)化過程，并通過NOD1以及MyD88依賴性途徑誘導(dǎo)膽管癌細胞產(chǎn)生IL-8，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

05幽門螺桿菌與胰腺癌

近年來，胰腺癌的發(fā)病率明顯上升，但早期無明顯癥狀，多于進展期得到診斷，且對治療反應(yīng)差，是高病死率的惡性腫瘤之一。

目前，幽門螺桿菌與胰腺癌的發(fā)病存在相關(guān)性，但結(jié)論尚存爭議。

Xiao等在meta分析中發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染與胰腺癌的發(fā)生關(guān)系密切，而且在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，在歐洲及東亞地區(qū)人群中相關(guān)性更加顯著，而在北美洲人群中無顯著相關(guān)性，CagA陽性菌株與胰腺癌的發(fā)病并無確切關(guān)系，這提示幽門螺桿菌可能是胰腺癌發(fā)生的危險因素，這種相關(guān)性可能存在人種及地區(qū)差異。

而一項歐洲人群的巢式病例對照研究中并未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌血清學陽性或CagA血清學陽性與胰腺癌發(fā)病風險存在顯著相關(guān)性。而Ai等發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者幽門螺桿菌感染率及CagA陽性率顯著高于對照組，推測幽門螺桿菌是胰腺癌發(fā)病的高危因素，根除幽門螺桿菌治療可預(yù)防胰腺癌的發(fā)生。

Takayama等將幽門螺桿菌與胰腺癌細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染能夠激活NK-κB、AP-1、SRE信號通路，并能夠誘導(dǎo)IL-8及VEGF釋放，幽門螺桿菌毒力因子CagA能夠進入胰腺癌細胞，推測幽門螺桿菌致胰腺癌的機制與其致胃癌機制相似。

06結(jié)語

近年來，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，明確惡性腫瘤的高危因素，并進行早期干預(yù)是預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生的重要策略。幽門螺桿菌感染是胃癌的致病因素之一，憑借其特有的生物學特性及毒力因子能夠粘附定植于胃粘膜上皮細胞、逃避宿主免疫監(jiān)視并持續(xù)損傷胃粘膜上皮細胞，在癌前疾病發(fā)生前進行根除幽門螺桿菌治療，能夠有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。

另外，幽門螺桿菌也可能是食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌發(fā)生的高危因素，但其相關(guān)性尚存在爭議，致病機制尚不清楚。根除幽門螺桿菌治療是否能夠預(yù)防消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生，使高危人群獲益還有待于進一步研究。