在眾多科普工作者的努力下，“心血管疾病是目前人類的第一大殺手”這個(gè)概念已經(jīng)深入人心了，而動(dòng)脈粥樣硬化正是冠心病等缺血性心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)[1]。

關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制有多種學(xué)說，其中最受研究人員支持的當(dāng)屬“內(nèi)皮損傷學(xué)說”。這個(gè)學(xué)說認(rèn)為，氧化的低密度脂蛋白膽固醇堆積在動(dòng)脈內(nèi)壁上，造成了功能性損傷。為了應(yīng)對(duì)損傷，免疫系統(tǒng)派出白細(xì)胞向傷口處集合。而功能性損傷使黏附因子的表達(dá)上調(diào)，被“黏在原地”的白細(xì)胞增加。它們吞噬了脂蛋白之后自己也走不掉了，只能在損傷處越積越多，慢慢發(fā)展成斑塊，逐漸把血管堵塞。

基于這一點(diǎn)，有研究人員試圖通過阻止白細(xì)胞的募集來拖延動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，但是，實(shí)驗(yàn)總是在失敗。而現(xiàn)在，來自德國慕尼黑大學(xué)心血管預(yù)防研究所(IPEK)的OliverSoehnlein教授的團(tuán)隊(duì)可能揭示了失敗的原因。他們發(fā)現(xiàn)，原來白細(xì)胞的募集具有明顯的晝夜節(jié)律，高峰時(shí)段的募集量能達(dá)到低谷時(shí)段的3倍多！

冰凍三尺絕非一日之寒，從白細(xì)胞開始募集到心臟病的發(fā)作是一個(gè)相當(dāng)漫長的過程，而如果根據(jù)白細(xì)胞募集的規(guī)律用藥，可以有效地減少白細(xì)胞在高峰期的募集，這或許就能夠幫助患者大大延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。這項(xiàng)研究發(fā)表在CellMetabolism上[2]。

在研究中，研究人員連續(xù)用高脂飲食喂養(yǎng)了小鼠4周，小鼠們的生活節(jié)奏是每天早7:30開燈（ZeitgeberTime0，簡稱ZT0），晚7:30熄燈（ZT12）。然后研究人員檢測(cè)了小鼠血液中單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞這兩種白細(xì)胞的水平，差異那是相當(dāng)大，ZT21（上午4:30）、ZT1（上午8:30）作為“高峰”時(shí)間，兩種細(xì)胞募集到動(dòng)脈壁損傷處的水平是“低谷”時(shí)間ZT13（下午8:30）的3倍多！

白細(xì)胞的募集是受到與它們相匹配的趨化因子引導(dǎo)的，既然它們有晝夜節(jié)律，那趨化因子是不是也得有同樣的晝夜節(jié)律呢？

早在2010年時(shí)就有研究人員總結(jié)出，白細(xì)胞的招募是由三種趨化因子CXCL1、CCL2和CCL5搞定的[4]。于是Soehnlein教授比較了ZT1和ZT13兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，這三者在血液中的水平，結(jié)果顯示，CXCL1和CCL5在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的水平?jīng)]有什么差別，但CCL2不是，它在峰值時(shí)的表達(dá)量是谷值時(shí)的近兩倍！

CCL2是趨化因子家族中的老成員了，它對(duì)單核細(xì)胞的招募能力很強(qiáng)。CCL2與其受體CCR2組成的通路在肝癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和自身免疫疾病等諸多疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

看來，白細(xì)胞募集具有晝夜節(jié)律的背后“操縱者”已經(jīng)呼之欲出了，為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究人員敲除了小鼠的BMAL1基因，BMAL1的缺失會(huì)削弱黏附因子和趨化因子的晝夜節(jié)律性表達(dá)[5]，。

結(jié)果不出所料，小鼠CCL2的節(jié)律性表達(dá)和白細(xì)胞的節(jié)律性沉積都消失了！聚集到動(dòng)脈壁損傷處的白細(xì)胞始終保持在低谷時(shí)間時(shí)的水平?？磥?，CCL2-CCR2通路和它的晝夜節(jié)律有潛力成為研究人員攻堅(jiān)動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心臟病的新“靶點(diǎn)”！

有了這個(gè)通路之后，研究人員著手設(shè)計(jì)了一種靶向受體CCR2的小分子拮抗劑，它減少了CCL2和CCR2的結(jié)合，起到了和敲除BMAL1基因相同的作用。在白細(xì)胞募集的峰值時(shí)間給藥，粘附在血管壁上的白細(xì)胞的數(shù)量幾乎與低谷ZT13時(shí)持平！但是其它時(shí)間給藥，效果就一般般了。

另外，還有很重要的一點(diǎn)是，白細(xì)胞在血液中的循環(huán)是機(jī)體抵御外來侵略的重要途徑。所以，這個(gè)CCR2拮抗劑的使用不能影響白細(xì)胞的正常循環(huán)和招募。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員也證實(shí)了這一點(diǎn)，它確實(shí)只對(duì)募集到動(dòng)脈壁損傷處的白細(xì)胞的水平有影響。

研究人員表示，利用晝夜節(jié)律來“定時(shí)”治療可能副作用更小，效率更高。不過呢，實(shí)驗(yàn)中的小鼠模型僅僅模擬了動(dòng)脈粥樣硬化的初級(jí)階段，在之后的研究中，研究人員還想更深入的闡明晝夜節(jié)律在晚期動(dòng)脈粥樣硬化和粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性上的影響。