日前，風(fēng)風(fēng)火火上了市的9價HPV疫苗（9vHPV）終于盼來了“官方發(fā)布會”。藥審中心會同專家們給出了專業(yè)全面的解讀——《九價人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗在中國有條件批準的詮釋》。文中提到：“九價HPV疫苗依照全球境外臨床研究數(shù)據(jù)（其中包括部分東亞人群持續(xù)感染的保護效力）獲準在國內(nèi)有條件上市。”
此處的“東亞人群”是指默沙東在18個國家的多個中心開展的為期5年的臨床III期試驗中被隨機分配到9vHPV疫苗組的7099名女性，包括868名亞裔，其中776名在亞太地區(qū)（香港、日本、韓國、泰國、臺灣）?？梢钥吹?，其對亞裔（亞洲）女性的保護效力（以持續(xù)感染6個月為評估終點）與其他人種（地區(qū)）類似（表1）[1]。最終整個試驗證明了9vHPV對HPV6/11/16/18有非劣于4vHPV的保護效力，且為額外5種高危型別HPV31/33/45/52/58也提供了良好的保護。
盡管如此，《官方詮釋》提到一個令人遺憾的事實：“國際研究數(shù)據(jù)顯示，二價和四價HPV疫苗可預(yù)防大約70%
宮頸癌，九價疫苗HPV型別覆蓋率高達92%。這三種疫苗均主要基于西方人群流行病學(xué)背景設(shè)計和驗證的，對亞洲人群的防護比例相對低于西方人群。”
那么，HPV疫苗的預(yù)防效果是否存在人種差異？有亞裔參與的疫苗試驗結(jié)果能否直接“拿來主義”？此前一直被詬病的“國外藥物一定要在中國重新做一遍臨床試驗”的“笨辦法”是不是有一定的道理？《官方詮釋》“對申請人提出上市后進一步擴大中國人群臨床研究和藥學(xué)研究的要求”是不是一種必要的風(fēng)險控制？
因此，有必要回顧一下全球及各地區(qū)的HPV型別流行率研究，看看各種高危致癌型HPV是否在這些疫苗的“有效射程”之內(nèi)。
從全球到亞洲，從亞洲到中國
疫苗的研發(fā)必須有流行病學(xué)數(shù)據(jù)做支撐，否則便是無的放矢。
基于大量全球研究數(shù)據(jù)，國際癌癥研究所認定了12種與癌癥相關(guān)的高危HPV亞型HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59。其中HPV16(60.6%)和18(10.2%)在宮頸癌中流行率最高。7種HPV16,18,45,31,33,52,58在HPV陽性的鱗狀上皮細胞癌中可占90%[2]。這就是現(xiàn)有三種HPV疫苗的研發(fā)基礎(chǔ)：2vHPV和4vHPV針對HPV16/18，覆蓋71%由HPV感染引起的病變及宮頸癌（4vHPV還保護兩種常見的非致癌型HPV6/11，預(yù)防皮膚或生殖器疣等）；9vHPV涵蓋7種高危致癌型，可預(yù)防約90%由HPV感染導(dǎo)致的病變及相關(guān)癌癥。相應(yīng)地，在2016年基于全球調(diào)查的一項預(yù)測中，9vHPV對不同地區(qū)宮頸癌相關(guān)HPV的保護率都將達到86%以上（表2）[3]。
亞洲HPV型別流行率研究
亞洲各國目前都僅有零散的小規(guī)模研究和綜述。從已有數(shù)據(jù)來看，泰國2015年前的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示HPV16、58和18為前三位的高危致癌型別。[4]HPV16的流行率（38.5%）遠低于國際水平（60.6%），HPV58流行率（20.0%）遠高于全球的2.3%。日本和韓國2008年的研究中證實了HPV16/18在宮頸癌中的主導(dǎo)地位（>70%），緊隨其后的三種型別為52/58/33，[5][6]與全球數(shù)據(jù)31/33/45有所不同，特別是在韓國HPV58位居第三。[7]2004年以前韓國的研究表明HPV33/58/31流行率僅次于HPV16/18。[8]最新的研究（2014-2016）也印證了HPV52/58在韓國女性高度癌前病變中比HPV18更高的發(fā)生率[9]。
HPV16在亞洲女性中的流行率高居第一，在宮頸癌和癌前病變中，16/18也是主導(dǎo)型別，與全球一致。從有限的數(shù)據(jù)中看，似乎亞洲女性中HPV58/52的流行率在宮頸癌及高度癌前病變中均高于全球水平。[10]但是也應(yīng)看到，數(shù)據(jù)不充分是各國流行病學(xué)研究的統(tǒng)一挑戰(zhàn)，也給各國現(xiàn)有疫苗的接種效力和策略帶來了不確定性和風(fēng)險。如《官方詮釋》提到的日本等國出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件——
“在日本中學(xué)接種女生集體發(fā)生急性特發(fā)性多神經(jīng)炎如肌肉痙攣、
視力模糊、運動和記憶障礙等癥狀引發(fā)集體訴訟，日本政府也因為不良反應(yīng)惹爭議，中止“鼓勵接種”的媒體宣傳。”
中國HPV型別流行率研究
全世界都用上了最新的“
防癌疫苗”，中國三億多適齡女性經(jīng)過十年等待，終于也在過去兩年等來了所有三種HPV疫苗登陸中國。這基于2vHPV（6803例受試者[11]）和4vHPV（3006例受試者[12]）在中國的臨床試驗，和9vHPV的全球境外臨床試驗。臨床試驗是小規(guī)模的反向驗證，而大規(guī)模流行病學(xué)研究則是明確的正向指引。
沒有流行病學(xué)數(shù)據(jù)做支撐的疫苗接種，無異于蒙著眼睛打靶。
2018年中國的最新綜述分析了此前257篇相關(guān)文獻，統(tǒng)計了中國宮頸癌患者中的高危型別前十位為HPV16(62.5%),18(12.4%),58(8.6%),52(5.7%),33(4.6%),31(3.5%),55(2.4%),68(2.4%),53(2.2%)and45(2.0%)?？梢钥闯?，HPV16/18仍是主導(dǎo)型別，58/52比例略高于全球水平，45比例略低（表3）[13]。
基于中國宮頸癌中HPV型別流行率累積百分比（圖1），預(yù)測目前2vHPV和4vHPV對中國女性宮頸癌的保護效力約為55.4和57.4%，而9vHPV的保護效力約為75.4%（圖2）。均低于目前全球公認的保護率71%和90%，也低于基于全球數(shù)據(jù)做出的9vHPV對亞洲女性保護率可達87.7%的預(yù)測。
小結(jié)：目前所有文獻都印證了無論地區(qū)和人群，16型在所有宮頸疾患中都是最普遍的感染型別，其感染率隨病變程度增加而升高。[14]18型在全球各地宮頸癌中流行率其次。在亞洲包括中國，58/52的流行率略高于全球水平。有中國的某些研究已經(jīng)將58/52列為僅次于16的高危型別，其致病性可能超越了18型[15]。
HPV疫苗研發(fā)：道阻且長
此前的研究表明2vHPV和4vHPV除對16/18兩種最高危型別提供有效保護外，還對31/45具有部分保護作用（2vHPV保護效力優(yōu)于4vHPV）。[16]然而兩者并未涵蓋亞洲地區(qū)相對高流行的58/52，9vHPV則涵蓋了這五種型別。WHO并未對三種疫苗做任何傾向性推薦，認為其“預(yù)防HPV16/18相關(guān)宮頸癌的效力和效果并無差別，都可預(yù)防大多數(shù)癌癥”[2]。按照文獻描述的流行狀況，似乎9vHPV在亞洲人群中的保護效力才僅僅能達到2vHPV或4vHPV在全球的保護水平（約70%）。然而令人遺憾的是，第一，9vHPV疫苗的中國臨床試驗并未完全開展；第二，其目前國內(nèi)上市價格1298元/支比前兩支疫苗高出接近一倍，約3900元才能完成全程接種，讓人難以企及。
2價？4價？9價？HPV疫苗可能還不“夠”。但疫苗價數(shù)并非越多越好，針對性強才能有的放矢地提供保護。值得注意的是，幾乎在所有關(guān)于中國和其他亞洲國家HPV型別流行病學(xué)調(diào)查的研究或綜述中，作者們都一致呼吁未來有更多系統(tǒng)性、大規(guī)模的流行病學(xué)研究。而這種研究的挑戰(zhàn)也相當大，尤其對于中國這樣一個地區(qū)發(fā)展不平衡，人口流動性大，社會瞬息萬變的國家。HPV流行狀況分布可能會隨時間而變化，也會因地區(qū)及其經(jīng)濟發(fā)展程度不同而異。只有充分的流行數(shù)據(jù)做支撐，國內(nèi)疫苗企業(yè)的研發(fā)才能更有針對性，而國人接種疫苗的性價比才也會隨之提高。
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