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免疫治療新思路，改造巨噬細(xì)胞成為實(shí)體瘤殺手，腫瘤縮小80%！

2018-05-10 來源：奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：有30%的健康小鼠的巨噬細(xì)胞能夠吞噬腫瘤，而患癌小鼠自身的巨噬細(xì)胞只有5%不到，即使是敲低了CD47基因的腫瘤，也只能將它們自身巨噬細(xì)胞吞噬的比例提高到12%。在3天的時(shí)間中，改造后的巨噬細(xì)胞讓腫瘤減小了25%！

不久前，諾華CAR-T療法上市申請(qǐng)獲得FDA全票通過的新聞讓大家都很振奮，CAR-T的“神通”我們也已經(jīng)給大家介紹過不少了，但是，對(duì)于實(shí)體瘤，CAR-T一直久攻不下。而現(xiàn)在，來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，改造過的工程化巨噬細(xì)胞竟然能迅速縮小實(shí)體瘤！

研究發(fā)表在《細(xì)胞》雜志的子刊《CurrentBiology》上。在研究中，兩次注射改造后的巨噬細(xì)胞使得移植了人肺癌細(xì)胞小鼠的實(shí)體瘤減小了80%之多[1]！在抗癌戰(zhàn)斗中，巨噬細(xì)胞一直被認(rèn)為是顆“墻頭草”，一言不合就放棄對(duì)癌細(xì)胞的吞噬，甚至還會(huì)倒戈，阻止T細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊，分泌生長(zhǎng)因子滋養(yǎng)癌細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的生成[2]。
 
即使如此，依然有很多研究人員沒有放棄巨噬細(xì)胞，他們希望能像改造T細(xì)胞成為CAR-T一樣，讓巨噬細(xì)胞“迷途知返”，重新成為抗癌利器！賓夕法尼亞大學(xué)的DennisE.Discher教授（新研究的通訊作者）就是其中之一。
 
Discher教授是怎么改造巨噬細(xì)胞的呢？在回答這個(gè)問題前，奇點(diǎn)糕要問問大家，是什么蒙蔽了巨噬細(xì)胞，讓它放棄了吞噬癌細(xì)胞？答案就是CD47蛋白！CD47蛋白可以向巨噬細(xì)胞傳遞一個(gè)“不要吃我”的信號(hào)，健康的細(xì)胞都會(huì)表達(dá)這種蛋白，表明自己是“良民”，巨噬細(xì)胞就不會(huì)吞噬掉它們[3]。
 
然而，狡猾的癌細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)“秘密”，它們本來會(huì)表達(dá)CSF1蛋白，向巨噬細(xì)胞發(fā)出“吃我”的信號(hào)，而知道了這個(gè)“良民證”的存在后，癌細(xì)胞就也大量表達(dá)CD47蛋白，擾亂了巨噬細(xì)胞的判斷，幫助自己躲過一劫。
 
既然是信號(hào)傳遞，那么巨噬細(xì)胞表面一定需要一個(gè)CD47的“信號(hào)接收器”，那就是信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）。那么這是不是意味著，如果在體內(nèi)抑制SIRPα的表達(dá)，巨噬細(xì)胞就可以恢復(fù)敏銳的判斷力，吞噬癌細(xì)胞了呢？
 
這并不是一個(gè)新鮮的想法，有不少科學(xué)家都在開發(fā)CD47抗體，阻止它與SIRPα結(jié)合。然而，這些藥物往往都存在一個(gè)共同問題：巨噬細(xì)胞會(huì)變得“敵我不分”，在減小了腫瘤的同時(shí)，也迅速消滅了血液循環(huán)中的血細(xì)胞，這除了會(huì)引起貧血外，更嚴(yán)重的是會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病，結(jié)果接受治療的小鼠沒被腫瘤“害死”，倒是先倒在了自身免疫疾病上[4,5]。
 
為了解決這個(gè)問題，Discher教授的團(tuán)隊(duì)決定“放棄”自身的巨噬細(xì)胞，采用外源巨噬細(xì)胞。他們從健康人和小鼠的骨髓中獲得了“年輕健壯”的巨噬細(xì)胞，阻斷了其表面SIRPα的表達(dá)，再給它們裝載上人的免疫球蛋白G（IgG），它是血清中最主要的抗體成分，可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力。研究人員首先進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中模擬了包含腫瘤的組織，發(fā)現(xiàn)兩種來源的巨噬細(xì)胞都可以在腫瘤組織中特異性積累，并且吞噬腫瘤。
 
在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到了初步結(jié)果后，研究人員就開始了小鼠實(shí)驗(yàn)。他們通過尾部靜脈注射的方式將人的肺癌細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)，培養(yǎng)出橫截面約1cm2大小的腫瘤，再將缺少SIRPα的巨噬細(xì)胞注射給小鼠，和體外實(shí)驗(yàn)類似的，這些巨噬細(xì)胞只在腫瘤中積聚，而不會(huì)出現(xiàn)在其他的組織中。
 
他們發(fā)現(xiàn)，有30%的健康小鼠的巨噬細(xì)胞能夠吞噬腫瘤，而患癌小鼠自身的巨噬細(xì)胞只有5%不到，即使是敲低了CD47基因的腫瘤，也只能將它們自身巨噬細(xì)胞吞噬的比例提高到12%。在3天的時(shí)間中，改造后的巨噬細(xì)胞讓腫瘤減小了25%！
 
這個(gè)成績(jī)可以說是很出色了，那么健康的人提供的巨噬細(xì)胞在改造后，應(yīng)對(duì)人源小鼠腫瘤的能力又如何呢？研究人員再次進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。同樣是3天時(shí)間，腫瘤縮小了20%，10天后縮小了40%！但是先別忙著驚喜，因?yàn)榇藭r(shí)巨噬細(xì)胞的吞噬進(jìn)入了“平臺(tái)期”，即使額外注射IgG也沒能讓腫瘤繼續(xù)縮小。
 
那該怎么辦呢？研究人員在第14天時(shí)決定，再給小鼠們注射一次巨噬細(xì)胞！注射后，腫瘤果然繼續(xù)減小了，最終腫瘤只有原來的20%大小，在60天內(nèi)都沒有出現(xiàn)再次生長(zhǎng)。而且，阻斷SIRPα表達(dá)這一方法不像過去CD47抗體一樣會(huì)傷害血細(xì)胞，在治療的過程中，小鼠的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白的水平都保持在正常范圍內(nèi)，沒有出現(xiàn)大幅度的下降，小鼠也沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。
 
治療期間小鼠腫瘤大小的變化，灰色為不做干預(yù)的對(duì)照組；紅色為注射不阻斷SIRPα也不含Ig
 
然而，腫瘤微環(huán)境中含有高水平的膠原纖維，膠原密度相對(duì)較大，因此實(shí)體瘤組織會(huì)呈現(xiàn)出“堅(jiān)硬”狀態(tài)，這與骨髓“柔軟稀疏”的環(huán)境相差很大[6]。而這種軟硬程度的不同會(huì)改變細(xì)胞表型[7]，影響巨噬細(xì)胞的吞噬作用[8]。因此，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些改造過的巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中生存一段時(shí)間后，會(huì)被“同化”為非吞噬性、高SIRPα的巨噬細(xì)胞。當(dāng)它們?nèi)勘煌?，腫瘤又恢復(fù)了正常的生長(zhǎng)速度。
 
研究的第一作者CoryAlvey博士介紹說，臨床試驗(yàn)的第一階段就是測(cè)試療法的安全性，從這些實(shí)驗(yàn)來看，他們認(rèn)為這個(gè)方法進(jìn)入臨床是很有希望的。Discher教授也表示，目前，他們主要希望在兩個(gè)方面進(jìn)行改進(jìn)，一個(gè)是將療法推及到其他的腫瘤模型中，看是否同樣發(fā)揮作用，另外就是想辦法盡可能延緩改造后的巨噬細(xì)胞被同化的速度[9]。
 
奇點(diǎn)糕設(shè)想著，未來或許有一種療法，可以像現(xiàn)在治療白血病時(shí)的骨髓捐獻(xiàn)一樣，將健康人的巨噬細(xì)胞改造后移植給癌癥患者，幫助他們消滅實(shí)體瘤，抵抗癌癥。
 
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