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“新藥靶點”對心力衰竭患者作用顯著

2018-03-23 來源:生物制藥觀察  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:目標蛋白被發(fā)現(xiàn)在心臟細胞的收縮機器內,保持心臟泵送,稱為心肌細胞,并且包含化學磷酸鹽基團通常附著的三個位置。當磷酸基團附著時,“磷酸化”蛋白質可以幫助心臟對應激反應更有力地收縮。

CaseWesternReserve大學醫(yī)學院生理和生物物理系副教授JulianE.Stelzer博士領導的研究人員已經找到了一個藥物開發(fā)者尋求直接改善心力衰竭患者心輸出量的新目標。在最近的一項研究中,研究人員繞過了通過直接靶向有助于心臟肌肉收縮的蛋白質的失敗心臟失調的復雜細胞信號通路。該小組發(fā)現(xiàn)修改一種蛋白質,特別是肌球蛋白結合蛋白C或MyBP-C可顯著增強小鼠模型中的心輸出量,提供該蛋白質可以專門用于調節(jié)人體心臟功能的第一個證據(jù)。

目標蛋白被發(fā)現(xiàn)在心臟細胞的收縮機器內,保持心臟泵送,稱為心肌細胞,并且包含化學磷酸鹽基團通常附著的三個位置。當磷酸基團附著時,“磷酸化”蛋白質可以幫助心臟對應激反應更有力地收縮。但是研究人員想知道三個磷酸鹽附著部位中哪一個對于增強心臟的泵送能力是至關重要的,希望他們可以直接針對它來改善心臟功能,而不是參與應激反應的蛋白質的復雜級聯(lián)。
 
Stelzer說:“MyBP-C的磷酸化能夠增強心肌細胞收縮的幅度和速度,而在整個心臟水平下,心肌收縮壓增加,左心室壓力增加,最終導致心輸出量增加”。我們的研究結果表明,MyBP-C,絲氨酸302上的特定氨基酸可以直接靶向提高心臟泵功能的速率和幅度,這對大量心力衰竭患者是有益的。
 
Stelzer在磷酸鹽附著的特定氨基酸處修飾了MyBP-C轉基因小鼠,以幫助縮小重要的結合位點。只有絲氨酸302修飾的小鼠不能保持對特定應激源的適當收縮壓,即使其他磷酸鹽附著位點完好無損。老鼠經歷危險地減少其外部組織的血液供應,類似于人類經歷心力衰竭。實驗表明絲氨酸302結合位點是特別需要的,以幫助心臟保持其力和壓力。對于有興趣改善心輸出量的藥物開發(fā)者,MyBP-C上的絲氨酸302可能是靶向的主要氨基酸。
 
這些發(fā)現(xiàn)還解釋了心臟如何應對壓力的分子基礎。通過稱為蛋白激酶A或PKA的酶將磷酸基團加入到MyBP-C中。在這項新研究中,該團隊歸因于PKA介導的磷酸基附著對MyBP-C上特定位置的影響,以及每個附著位點對心臟功能的貢獻。
 
凱斯西儲大學醫(yī)學院生理和生物物理系的RanganathMamidi博士說:“我們發(fā)現(xiàn)單獨的絲氨酸302磷酸化的功能效應等同于通過防止MyBP-C中所有三個PKA可磷酸化位點的磷酸化所觀察到的影響,其確定了絲氨酸302作為MyBP-C中PKA磷酸化的主要分子靶點”。
 
研究人員一起在幾個模型中展示了他們的發(fā)現(xiàn),包括分離的心肌纖維和完整的小鼠心臟。Mamidi說:“在完整的心臟中,絲氨酸302的磷酸化增加了壓力發(fā)展的速率和幅度,因此增加了心輸出量,但是在具有修飾絲氨酸302MyBP-C的小鼠中,這種作用被消除”。因此,我們的研究已經確定了能夠調節(jié)體內心輸出量的緊急信號的下游靶點。
 
Stelzer建議幫助磷酸鹽分子與MyBP-C上的絲氨酸302結合的藥物可以顯著改善由于抽血能力降低導致心力衰竭的人的心輸出量。史泰爾說:“現(xiàn)在,MyBP-C中的絲氨酸302已被確定為促進心臟性能的分子靶點,目前正在努力設計能夠在完整的人類心臟中引發(fā)相似的功能效應的小分子”。
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