生物標(biāo)志物(Biomarker)是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，具有非常廣泛的用途。生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來(lái)評(píng)價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。

　　癌癥的個(gè)性化治療有賴(lài)于通過(guò)特定腫瘤生物標(biāo)志物的檢測(cè)來(lái)確定患者的具體亞型。相比于通用型治療方案，生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療方法有很多優(yōu)勢(shì)，目前已成為藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中必不可少的一部分。通過(guò)檢測(cè)生物標(biāo)志物相關(guān)的指標(biāo)，可以改善受試患者的定向選取而優(yōu)化臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，從而提高藥物開(kāi)發(fā)的成功概率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2006-2015年間，使用生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的藥物成功概率是未使用者的三倍，差距十分顯著。

　　根據(jù)醫(yī)療需求及臨床數(shù)據(jù)的說(shuō)服力，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)對(duì)利用生物標(biāo)志物檢測(cè)作為臨床研發(fā)項(xiàng)目一部分的候選藥物提供一個(gè)加速審批的途徑：Pembrolizumab，Crizotinib和Osimertinib都是基于他們的一期或二期臨床研究數(shù)據(jù)，獲得了FDA的加速審批。2015年，AstraZeneca的Osimertinib獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市，這距離其臨床研究的啟動(dòng)僅僅2.5年。而為此花費(fèi)的患者群體也對(duì)具有伴診的藥物做出了積極回應(yīng)，因?yàn)檫@會(huì)幫助他們減少對(duì)于無(wú)效或有害藥物所付出的時(shí)間及金錢(qián)代價(jià)。

　　針對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)已經(jīng)出現(xiàn)了大量的生物標(biāo)記物，它們根據(jù)患者可能的疾病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后和/或治療反應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)。有幾類(lèi)生物標(biāo)志物，如EGFR的突變、ALK或ROS1的重排及PD-L1的表達(dá)水平等，已成為常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo)；并在臨床治療中得到廣泛應(yīng)用(表1)。本文將簡(jiǎn)要介紹部分非小細(xì)胞肺癌中應(yīng)用生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的藥物。在NSCLC治療領(lǐng)域，靶向治療的全球銷(xiāo)售額已遠(yuǎn)超化療藥物，而這其中的很多類(lèi)藥物依賴(lài)于生物標(biāo)志物來(lái)做適應(yīng)患者的選擇，如下圖所示。

　　EGFR抑制劑類(lèi)藥物

　　EGFR抑制劑厄洛替尼最初的市場(chǎng)滲透率并不理想，因?yàn)樗陌樵\測(cè)試在啟動(dòng)時(shí)沒(méi)有可用，部分原因是在登記試驗(yàn)中排除了生物標(biāo)志物。一旦EGFR測(cè)試可用，厄洛替尼成為EGFR外顯子19缺失或外顯子21突變(L858R)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。在未經(jīng)治療且攜帶有外顯子19缺失或L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者群體中，超過(guò)50%的個(gè)體對(duì)厄洛替尼響應(yīng)率要高于傳統(tǒng)的化療藥物。

　　T790M是EGFR中最容易出現(xiàn)的對(duì)第一代EGFR具有耐藥性突變，往往產(chǎn)生于采用Erlotinib及其他EGFR的靶向治療過(guò)程中。Osimertinib能夠特異性的靶向于EGFRT790M突變體，也是在美國(guó)及歐洲獲批上市的第一個(gè)針對(duì)此類(lèi)亞型患者群體的藥物。利用在該類(lèi)患者群體中的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，Osimertinib迅速滲透進(jìn)藥物市場(chǎng)。在上市的最初12個(gè)月里，該藥物全球銷(xiāo)售額達(dá)到4.23億美元，截至2016年12月測(cè)試率達(dá)到40%，且在進(jìn)一步提高。Osimertinib預(yù)計(jì)將成為重磅炸彈藥物之一，預(yù)計(jì)銷(xiāo)售額在2022年達(dá)到30億美元。

　　ALK抑制劑類(lèi)藥物：

　　Pfizer公司Crizotinib的出現(xiàn)，使得攜帶有ALK突變或基因重排的NSCLC患者的治療領(lǐng)域產(chǎn)生了革命性的變化。2011年Crizotinib上市之初，很多人不滿(mǎn)其價(jià)格(每月11500美元)及ALK檢測(cè)成本(每名患者約1500美元)；然而隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)該藥物的熟悉，其應(yīng)用勢(shì)頭迅速上升，伴隨著ALK檢測(cè)率在一年內(nèi)從11%上升至55%。值得注意的是，只有約5%的非小細(xì)胞肺癌患者攜帶有ALK突變，因而適合采用ALK抑制劑類(lèi)藥物治療的患者數(shù)量并不多。

　　PD1/PDL1抗體類(lèi)藥物

　　2015年，靶向于PD1分子的單抗類(lèi)藥物Pembrolizumab獲得批準(zhǔn)上市用于表達(dá)PD-L1腫瘤患者的二線治療；而另一種靶向于PD-1的單抗藥物Nivolumab則獲批用于所有類(lèi)型患者的二線治療。2016年，伴隨著代號(hào)為KEYNOTE-024臨床試驗(yàn)的完成，情況有所變化：在高表達(dá)PD-L1的患者群體中，相比于化療藥物，Pembrolizumab作為一線治療方案在提高腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存方面表現(xiàn)更佳。上述研究為該藥物獲批作為一線治療方案打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。與之相對(duì)，在代號(hào)為CheckMate-026的臨床試驗(yàn)中，Nivolumab在PD-L1高表達(dá)量的患者中作為一線治療方案，并未表現(xiàn)出在無(wú)進(jìn)展生存方面的療效，從而限制其只能作為二線治療藥物。AstraZeneca開(kāi)展了代號(hào)為MYSTIC的研究，用以評(píng)估Durvalumab及Tremelimumab聯(lián)用作為一線治療方案在PD-L1高表達(dá)患者中的療效；盡管總體生存率的數(shù)據(jù)要在2018年才能獲得，但在無(wú)進(jìn)展生存方面未能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。目前為止，Pembrolizumab仍是唯一用于NSCLC一線治療方案的PD-1/PD-L1抑制劑類(lèi)藥物，截至2017年中在一線治療中的占比高達(dá)26%。

　　PD-L1是一個(gè)有爭(zhēng)議的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗⒉豢偸欠切〖?xì)胞肺癌患者對(duì)抗PD-1/PDL-1相應(yīng)的最佳表征。在腫瘤細(xì)胞中，PD-L1的表達(dá)水平也具有動(dòng)態(tài)變化性。此外，PD-L1的檢測(cè)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不一，數(shù)據(jù)目前也不具有通用可比性。作為單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥的方案，對(duì)判斷PD-L1表達(dá)水平的臨界點(diǎn)的選取也需要有所不同。另外，還應(yīng)開(kāi)發(fā)一些其他的PD-L1生物標(biāo)志物作為補(bǔ)充，例如腫瘤突變負(fù)荷(tumourmutationalburden)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatchrepairdeficiency)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability)等都可以考慮作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的潛在生物標(biāo)志物。

　　總結(jié)展望：

　　鑒于生物標(biāo)志物在肺癌中的重要作用，一些新型的診斷技術(shù)，如液體活檢等也被引入該領(lǐng)域。相比于傳統(tǒng)的活體樣本檢測(cè)過(guò)程，液體活檢分析時(shí)創(chuàng)傷更小，只需要檢測(cè)來(lái)自于血液中的循環(huán)游離DNA(cfDNA)。液體活檢的另一優(yōu)勢(shì)在于可以多次檢測(cè)以監(jiān)控治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的新的突變。2016年FDA批準(zhǔn)了第一款EGFR突變體檢測(cè)試劑盒，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)來(lái)檢測(cè)特定的EGFR突變。數(shù)字PCR和二代測(cè)序(NGS)技術(shù)屬于目前應(yīng)用較少，但是新型的檢測(cè)循環(huán)游離DNA中基因突變的方法。這兩類(lèi)技術(shù)被認(rèn)為比實(shí)時(shí)熒光定量PCR的靈敏性更高，但技術(shù)相對(duì)較新且運(yùn)營(yíng)成本較高；這在一定程度上限制了其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

　　藥物研發(fā)領(lǐng)域不斷變化的監(jiān)管政策及行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)，已經(jīng)使得生物標(biāo)志物處在了臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化戰(zhàn)略的中心位置。目前醫(yī)藥工業(yè)界正在開(kāi)展的超過(guò)110項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究，將進(jìn)一步推動(dòng)生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療方案的發(fā)展。另外，隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于患者分型以作不同方案治療的要求的提高，“一刀切”型的藥物將逐漸被淘汰，代之以個(gè)性化的精準(zhǔn)治療藥物。