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默沙東糖尿病藥物奧格列汀百公斤級生產(chǎn)工藝再開發(fā)

摘要:據(jù)統(tǒng)計,2015年全球患有糖尿病的人多達4.15億,且這一數(shù)字在2040年可能會增長到6.4億。進一步統(tǒng)計顯示,2015年全球因為糖尿病及其并發(fā)癥死亡的人數(shù)多達500萬,是全球死亡的主要原因之一。

  糖尿病是一種在全球范圍快速增長的流行病,據(jù)統(tǒng)計,2015年全球患有糖尿病的人多達4.15億,且這一數(shù)字在2040年可能會增長到6.4億。進一步統(tǒng)計顯示,2015年全球因為糖尿病及其并發(fā)癥死亡的人數(shù)多達500萬,是全球死亡的主要原因之一。

  近來,藥物研究人員開發(fā)了多類2型糖尿病藥物的治療選擇,比如DPP-4抑制劑、GLP-1類似物以及SGLT2抑制劑。

  生產(chǎn)工藝

  Januvia(Sitagliptin,捷諾維)是第一個獲FDA批準的一線DPP-4抑制劑,給藥頻率為一天一次。由于DPP-4在臨床上取得的顯著效果,吸引了全球諸多糖尿病藥物開發(fā)人員的關(guān)注,現(xiàn)有的主要開發(fā)方向是尋找長半衰期的DPP-4抑制劑,從而降低藥物的副作用。

  奧格列汀(Omarigliptin)就是在這種環(huán)境下開發(fā)出來的重磅DPP-4抑制劑,該藥物分子是一種長效DPP-4抑制劑,治療2型糖尿病的給藥頻率為一周一次,該藥物2015年已成功在日本上市。

  現(xiàn)存的奧格列汀(Omarigliptin)工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線,該工藝以廉價的二苯亞甲基甘氨酸甲酯9為初始原料,以高手性控制、高產(chǎn)率及百公斤級的規(guī)模得到了奧格列汀。但研究人員指出,雖然該工藝高效實用,仍然有改進的空間。具體來說,工藝開發(fā)人員希望可以通過改進,減少保護基的使用。出于該考慮,研究人員對關(guān)鍵中間體4的合成進行了重新設(shè)計。

  研究人員預(yù)計關(guān)鍵中間體4可以通過化合物11通過硝基還原并Boc保護氨基得到;而化合物11可由化合物12通過硼氫化氧化反應(yīng)得到;化合物12可以由化合物14與丙烯醛縮合得到;化合物14可由原料15經(jīng)不對稱Henry反應(yīng)得到。根據(jù)這一設(shè)計,研究人員對奧格列汀(Omarigliptin)關(guān)鍵中間體4的合成進行了逐步探索。

  首先,研究人員對中間體14的合成條件進行了篩選,如圖四所示,研究人員篩選了10余種手性配體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)手性配體L6可以取得較高的ee值(88%)。

  進一步的條件篩選,研究人員發(fā)現(xiàn)在圖五所示的條件下,可以以92%的產(chǎn)率得到化合物14,ee值也高達93%。

  接著,研究人員采用圖六所示的"一鍋法"合成了手性化合物12a,ee值高達99%。

  得到中間體12后,通過硼氫化氧化反應(yīng)可得到化合物11,然后在Raney-Ni催化的氫化還原條件下還原化合物11中的硝基得到氨基化合物后經(jīng)Boc保護即可得到關(guān)鍵中間體4,。然后經(jīng)現(xiàn)有的工業(yè)化生產(chǎn)路線即可得到目標產(chǎn)物奧格列汀(Omarigliptin)。

  總的來說,默沙東新的研究,開發(fā)了一條糖尿病藥物奧格列汀(Omarigliptin)關(guān)鍵中間體4的高效合成路線,該路線總收率高(50%),手性控制效果好(ee值高)。新的研究為奧格列汀(Omarigliptin)不斷增長的市場供應(yīng)需求提供了強有力的保障。

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