三分之一的成年人存在睡眠問題，這一比例隨著年齡的增加而升高，在超過65歲的個體中已接近50%。

　　一種常見的觀念是，睡眠問題是老化的自然結(jié)果：「人上歲數(shù)了，睡眠自然就不如年輕時了。」然而，睡眠問題可能對老年人造成嚴重的后果，包括跌倒及功能損害等，同時也是抑郁、自殺、高血壓、卒中等事件的危險因素。

　　一、老年睡眠問題的病因

　　失眠是任何年齡個體均較為常見的一類睡眠問題。DSM-5中失眠的定義為：個體表現(xiàn)為入睡、睡眠維持和/或晨間早醒方面的問題，進而對睡眠時長及質(zhì)量不滿意；上述造成精神痛苦及功能損害的情況每周至少發(fā)生3個晚上，持續(xù)至少3個月，即便有足夠的睡眠機會仍是如此，且并非由另一種睡眠-覺醒障礙、酒藥濫用、精神障礙或軀體疾病所造成。

　　失眠的危險因素包括：女性；年齡＞45歲；離異、分居或寡居；受教育程度低；使用煙草或酒精；身體鍛煉活動少。較差的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣同樣與失眠有關(guān)，如晚間看電視或使用其他電子設(shè)備、打盹過多、睡眠時間不固定、睡眠時焦慮程度升高以及使用刺激性物質(zhì)（如咖啡因）。新近的研究顯示，對于老年人而言，遺傳因素與神經(jīng)改變同樣與失眠的發(fā)病相關(guān)。例如，「生物鐘」基因的變異與老年人的多個睡眠參數(shù)有關(guān)，丘腦中間核甘丙肽免疫反應(yīng)細胞數(shù)量較少與老年人睡眠的片段化存在相關(guān)性。

　　多導(dǎo)睡眠圖顯示，個體睡眠的改變主要發(fā)生于成年期，包括入睡后覺醒時間的增加及睡眠效能的降低；夜間總睡眠時長從兒童的10-14小時，到年輕成人的6.5-8.5小時，再到老年人的5-7小時，且在60歲之后進入平臺期。另外，老年人的日間睡眠較年輕時有所增加，慢波睡眠和快動眼（REM）睡眠減少，1期和2期非動眼睡眠增加。

　　二、老年失眠患者的藥物治療

　　首先應(yīng)針對老年個體的軀體、精神及原發(fā)睡眠問題進行適宜的篩查、診斷及治療；應(yīng)回顧患者所使用的藥物，盡可能減少可擾亂睡眠及可能發(fā)生相互作用的藥物的使用。藥物治療在老年睡眠問題中的應(yīng)用越來越廣泛，遺憾的是，老年人使用鎮(zhèn)靜助眠藥存在風(fēng)險，包括藥物相互作用，年齡相關(guān)的藥物代謝及清除變化、認知損害，藥物副作用，跌倒及藥物療效耐受。年齡較大的患者因使用鎮(zhèn)靜助眠藥發(fā)生認知損害的風(fēng)險是年輕患者的近5倍。因此如有可能，盡量使用非藥物手段治療老年人的睡眠問題。

　　針對老年人使用鎮(zhèn)靜助眠藥時，藥物動力及藥代動力學(xué)因素均因納入考慮。例如，對于入睡困難的失眠患者，宜使用快速起效的鎮(zhèn)靜助眠藥；對于睡眠維持困難的患者，應(yīng)考慮作用持續(xù)時間長的藥物，但為了避免于日間殘留鎮(zhèn)靜癥狀，藥物作用時間也不宜過長。其他考慮因素包括年齡相關(guān)的P450同工酶代謝能力的下降，這一變化可延長藥物的半衰期及作用時間。與之類似，與其他藥物聯(lián)用時所產(chǎn)生的疊加效應(yīng)也應(yīng)納入考慮。

　　苯二氮？受體激動劑（BzRAs）

　　包括苯二氮？類藥物和非苯二氮？受體激動劑（NBRAs），后者又稱「Z藥」。苯二氮？類藥物是較早用于治療睡眠問題的藥物之一，可與GABAA受體的α1、α2、α3、α5亞單位結(jié)合，進而發(fā)揮鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用。非苯二氮？類藥物包括唑吡坦及扎來普隆等，總體而言，受體選擇性更高，主要與α1亞單位相結(jié)合，主要在鎮(zhèn)靜/助眠維度發(fā)揮效應(yīng)，也具有一定的致遺忘效應(yīng)。某些NBRAs，如艾司佐匹克隆，對GABAA受體亞型的選擇性相對較低，進而可能同時改善失眠及焦慮。

　　半衰期是BzRAs的一個主要的鑒別點。其中地西泮、氯硝西泮、氟西泮等半衰期較長，勞拉西泮、羥基安定及艾司佐匹克隆半衰期居中，唑吡坦半衰期則相對較短，扎來普隆更短。對于老年人而言，除劑量之外，半衰期是鎮(zhèn)靜助眠藥物副作用的主要預(yù)測因素。

　　BzRAs可在短期內(nèi)有效治療老年患者的失眠，尤其是可顯著改善睡眠潛伏期及睡眠質(zhì)量，但在增加總睡眠時長方面效果相對較弱。副作用包括次日鎮(zhèn)靜、意識混亂、低血壓、頭暈、跌倒、抑郁、自殺、治療耐受及反跳。老年患者對于苯二氮？類藥物及NBRAs（除艾司佐匹克?。┑寞熜Э僧a(chǎn)生耐受，這一點已得到研究證實，但艾司佐匹克隆的長期療效并未在老年患者中得到評估。

　　NBRAs同時對老年人的平衡及步態(tài)具有消極影響，這些因素可能升高骨折的風(fēng)險。此外，耐受、精神病、譫妄、遺忘及睡眠相關(guān)復(fù)雜行為的風(fēng)險同樣有所升高。近期發(fā)表的一項針對英國初級保健門診患者的大型隊列研究顯示，在為期7年的隨訪過程中，抗焦慮及鎮(zhèn)靜助眠藥與顯著更高的死亡率相關(guān)，且這一相關(guān)性存在劑量依賴性。

　　褪黑素受體激動劑

　　褪黑素可影響晝夜節(jié)律，但其水平是否隨年齡增加而下降，目前尚不清楚。雷美替胺（Ramelteon）是目前被FDA批準上市的唯一一種褪黑素受體激動劑，對MT1和MT2受體均具有活性。

　　雷美替胺被FDA批準治療入睡障礙性失眠，而改善總睡眠時長及睡眠維持性失眠方面的研究結(jié)果并不一致。雷美替胺夜間給藥還可以預(yù)防老年人譫妄。該藥的副作用包括激素改變（如催乳素升高及血皮質(zhì)酮水平下降），也可能導(dǎo)致次日鎮(zhèn)靜。然而，并無研究證明使用該藥與認知損害及步態(tài)不穩(wěn)相關(guān)。

　　三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

　　數(shù)項大規(guī)模研究顯示，低劑量多塞平可改善睡眠維持性失眠，該藥進而于2010年被FDA批準治療該臨床狀況。該藥可抑制5-HT及NE的再攝取，同時對膽堿能、組胺及α1受體具有阻斷效應(yīng)。劑量低于10mg時，該藥主要發(fā)揮抗組胺效應(yīng)。

　　盡管使用高劑量的TCAs對老年人而言可能造成問題，但3-6mg的用量并不導(dǎo)致次日鎮(zhèn)靜及其他顯著的不良反應(yīng)。

　　苯基哌嗪類抗抑郁藥

　　曲唑酮是使用最為廣泛的治療老年人失眠的藥物之一；然而，這一使用實際上是超適應(yīng)征的。低劑量下，該藥的鎮(zhèn)靜作用主要歸功于5-HT2A受體、H1受體及α1受體的拮抗作用。

　　盡管使用廣泛，但針對該藥治療老年患者的研究為數(shù)不多。一項隨機雙盲研究顯示，使用曲唑酮治療后，由受試者自我報告的睡眠情況得到了改善，但不同劑量之間并無顯著差異。該藥的副作用包括日間鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心律不齊以及認知和運動功能損害。此外，陰莖異常勃起是一種少見且嚴重的不良反應(yīng)。

　　NE及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSA）

　　米氮平是另一種常用于治療失眠的藥物，治療對象常為抑郁患者，同樣為超適應(yīng)征應(yīng)用。在5-HT2、5-HT3及α2受體等作用機制中，該藥對5-HT2受體的拮抗作用或可改善失眠癥狀。米氮平經(jīng)由CYP2D6及CYP3A4，經(jīng)腎排泄，故腎損害患者應(yīng)用米氮平時可能需要調(diào)整劑量。

　　研究顯示，該藥可改善老年抑郁患者的主觀睡眠質(zhì)量，以及客觀記錄的片段化睡眠，但未顯示出針對入睡后覺醒時間、總睡眠時長及睡眠效能的改善效應(yīng)。該藥的副作用包括次日運動反應(yīng)及駕駛能力的損害、直立性低血壓及體重增加，而這些不良反應(yīng)對于老年人而言均存在重要意義。

　　具有鎮(zhèn)靜效應(yīng)的抗精神病藥

　　作為非典型抗精神病藥，喹硫平可拮抗5-HT1A、5-HT2、D1、D2、H1、α1及α2受體，其鎮(zhèn)靜效應(yīng)主要來自于抗組胺效應(yīng)。

　　研究顯示，起始劑量為25mg時，喹硫平可改善原發(fā)性失眠及癡呆老年患者的總睡眠時間。副作用包括體重增加及糖耐量損害。非典型抗精神病藥均存在黑框警告，提示老年患者使用該藥時心源性猝死及死亡風(fēng)險升高。

　　食欲素（Orexin）拮抗劑

　　食欲素（下丘腦泌素）由下丘腦后部分泌，可通過與腦干核團的相互作用調(diào)節(jié)機體的警覺性。覺醒時，該物質(zhì)水平較高，夜間降低。對于發(fā)作性睡病患者，其生成食欲素的神經(jīng)元的功能較為低下。Suvorexant是首個被FDA批準（2014年8月）用于治療失眠的食欲素受體拮抗劑。該藥可與OX1R及OX2R受體結(jié)合，故被稱為雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）。

　　研究已證實Suvorexant在改善入睡及睡眠維持的療效。研究中，15mg及30mg的用量可為受試者帶來獲益，但出于對次日鎮(zhèn)靜這一副作用的考慮，F(xiàn)DA所批準的治療劑量為10-20mg。

　　該藥的副作用包括次日嗜睡以及安全性的顧慮，這一點在駕駛測試中得到了體現(xiàn)。此外，副作用還包括肌肉無力、生動夢境、睡眠異常行為及自殺觀念。使用3-12個月，Suvorexant并不升高濫用、依賴或反跳/撤藥效應(yīng)的風(fēng)險。

　　三、非藥物治療

　　非藥物治療可與藥物治療聯(lián)用。單模塊手段最為簡便及常用，包括放松療法、亮光療法、鍛煉、按摩療法及改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣。對于罹患慢性失眠的老年患者而言，睡眠限制及睡眠壓縮療法（sleepcompressionstrategies）可能同樣有效。

　　針對失眠的認知行為療法（CBT-I）是一種綜合治療手段，該療法聚焦于那些可能加重失眠的適應(yīng)不良性信念及行為。該療法包括認知重構(gòu)及多種多樣的行為療法，如改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣、睡眠限制、刺激控制等?；陔娔X的CBT-I可能同樣有效。

　　四、結(jié)語

　　睡眠問題在老年人中較為常見，可能導(dǎo)致一系列不良后果。老年人用藥的風(fēng)險尤高，在使用藥物治療失眠之前，須考慮包括藥物相互作用等在內(nèi)的多種因素。FDA已批準多種藥物用于治療失眠，其中超適應(yīng)征的藥物療效可與適應(yīng)癥內(nèi)應(yīng)用的藥物相匹敵。研究者尚需針對老年失眠群體的特定亞型開展研究。