在一項新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一組蛋白在一種被稱作壞死性凋亡（necroptosis）的過程中，如何延緩“劊子手（executioner）”殺死受損的或被感染的細胞。他們認為如果科學家們能夠開發(fā)出藥物來控制這種細胞拯救機制，那么這一發(fā)現(xiàn)可能具有廣泛的臨床意義。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年4月6日的Cell期刊上，論文標題為“ESCRT-IIIActsDownstreamofMLKLtoRegulateNecroptoticCellDeathandItsConsequences”。論文通信作者是德國德累斯頓工業(yè)大學卡爾-古斯塔夫-卡魯斯醫(yī)院研究員AndreasLinkermann和圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫學系主任DouglasGreen博士。論文第一作者是Green實驗室的科學家Yi-NanGong博士。

　　這些研究人員說，在移植器官中，阻止壞死性凋亡的拯救療法能夠降低氧氣缺乏導致的移植損傷。拯救細胞免受壞死性凋亡的藥物可能也有助阻止心臟病和中風導致組織缺乏血液而產(chǎn)生的損傷。在這種情形下，恢復血液流動和補充氧氣會觸發(fā)殺死組織的炎癥。

　　這些研究人員說，細胞拯救藥物也能夠通過保護血管細胞不被腫瘤細胞殺死而阻止癌癥擴散。腫瘤細胞通過殺死血管細胞逃入血液，從而在體內(nèi)擴散。阻斷這種拯救機制也可能通過增強壞死性凋亡導致的癌細胞死亡而適合用于治療癌癥。

　　在治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS，也被稱作路格里克氏?。┑壬窠?jīng)退行性疾病時，激活這種拯救機制可能有助阻止腦細胞死亡。

　　在流感病毒等病毒感染時，拯救療法可能延長被病毒感染的細胞的壽命，因此，身體中的免疫系統(tǒng)將獲得更強的警報信號來抵抗感染。

　　科學家們已知道壞死性凋亡中的“劊子手”是蛋白MLKL。當MLKL被壞死性凋亡機制激活時，它觸發(fā)刺穿細胞的質(zhì)膜，最終殺死該細胞。然而，在當前的這項研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了細胞如何能夠在壞死性凋亡中存活下來。

　　他們證實細胞的質(zhì)膜通過形成修復破裂質(zhì)膜的“泡泡（bubble）”而能夠自我修飾。這些修復泡是細胞釋放出來的，用于修復質(zhì)膜上因刺穿產(chǎn)生的漏洞。

　　實驗表明這組被稱作ESCRT-III的蛋白負責形成這些修復泡。這項研究也揭示出ESCRT-III通過修復質(zhì)膜中的破裂而延緩或阻止壞死性凋亡。這種延緩讓即將死亡的細胞有時間釋放信號來提醒周圍的細胞存在病毒感染。

　　這些研究人員也發(fā)現(xiàn)激活MLKL并不會導致細胞存活不可恢復，而且ESCRT-III能夠讓受損的細胞復活。

　　在與移植相關(guān)的實驗中，這些研究人員測量了用于移植的腎臟組織樣品中的活化MLKL蛋白水平。這些腎細胞在移植期間會經(jīng)歷應激，而且他們猜測它們會表現(xiàn)出壞死性凋亡的跡象。他們發(fā)現(xiàn)盡管在移植后，MLKL在這些腎細胞中受到激活，但是這些細胞并不會死亡，而且這種保護與拯救含有活性MLKL的細胞所必需的ESCRT-III的水平增加相關(guān)聯(lián)。

　　Green強調(diào)就目前而言，當前的發(fā)現(xiàn)僅是“提示性的（suggestive）”，這是因為這些實驗是在細胞培養(yǎng)物和組織樣品中開展的。還需要開展進一步的研究來確定這種拯救機制是否在整個器官中發(fā)揮功能。比如，這些研究人員正與臨床醫(yī)生合作探究ESCRT-III是否能夠促進移植存活。

　　Green和他的同事們的研究也旨在發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)ESCRT-III的生物信號以便能夠更加準確地控制這種拯救機制。這可能有助開發(fā)出調(diào)節(jié)這種拯救機制的藥物。

　　長期以來，Green實驗室開創(chuàng)性地研究了兩種細胞死亡：細胞凋亡（apoptosis）和壞死性凋亡。1995年，Green和他的同事們發(fā)現(xiàn)細胞凋亡的一種特征事件。這種事件就是一種被稱作磷脂絲氨酸的脂肪分子從質(zhì)膜內(nèi)部遷移到外部。這項研究證實這種磷脂絲氨酸遷移也是壞死性凋亡的一種特征。