2017年3月12日~15日，美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）年會(huì)在華盛頓順利召開，大型臨床Ⅲ期SOLO2研究在本次會(huì)上公布了研究數(shù)據(jù)。結(jié)果證實(shí)在鉑類敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕利單藥維持治療較安慰劑組顯著改善患者無進(jìn)展生存期（PFS），為卵巢癌的臨床診療提供了新的治療手段與循證證據(jù)。本版將詳細(xì)介紹研究?jī)?nèi)容，并同時(shí)特邀中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)副主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中山大學(xué)腫瘤防治中心劉繼紅教授對(duì)研究進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，同時(shí)劉繼紅教授也是SOLO2研究中國(guó)的主要研究者（PI），從而讓廣大讀者較好地理解研究結(jié)果、明確PARP抑制劑奧拉帕利的使用策略及其為卵巢癌患者帶來的生存獲益。

　　研究背景

　　SOLO2（ENGOT-Ov21）研究評(píng)價(jià)了口服PARP抑制劑奧拉帕利制劑在鉑類敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和耐受性，旨在確證既往一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究在所有鉑類敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中獲得的陽性結(jié)果，其中擁有BRCA1/2突變的患者口服奧拉帕利400mg，2次/日在PFS方面有最大獲益。

　　研究概況

　　該研究為隨機(jī)、雙盲臨床Ⅲ期研究，納入295例BRCA1/2突變的鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，患者近期進(jìn)行了≥2線鉑類為基礎(chǔ)的化療，294例患者接受了受試藥物治療，以2︰1隨機(jī)分組，奧拉帕利（300mg，2次/日）組195例，安慰劑組99例。

　　主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS，獨(dú)立中心盲法評(píng)估（BICR）用于PFS敏感性分析。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為至首次后續(xù)治療或死亡時(shí)間（TFST）、至二次進(jìn)展時(shí)間（PFS2）、至二次后續(xù)治療或死亡時(shí)間（TSST）、總生存期（OS）、安全性以及健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。

　　入組患者情況

　　兩組患者特征匹配良好，奧拉帕利和安慰劑組患者入組時(shí)部分緩解率分別為54%和53%、無鉑類間期＞6~12個(gè)月的比例均為40%、既往化療≥3線的比例分別為43%和37%。

　　研究結(jié)果

　　結(jié)果顯示，在鉑類敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，與安慰劑組相比，PARP抑制劑奧拉帕利單藥維持治療顯著改善了無進(jìn)展生存期（PFS）。其中，研究者評(píng)估的中位PFS（圖1）延長(zhǎng)至19.1個(gè)月（安慰劑組5.5個(gè)月），BICR中位PFS（圖2）更達(dá)到30.2個(gè)月（安慰劑組5.5個(gè)月）?？偵鏀?shù)據(jù)目前尚未獲得。

　　安全性數(shù)據(jù)

　　安全性耐受性分析結(jié)果顯示，奧拉帕利組的毒性除了貧血（總體發(fā)生43.1%，≥3級(jí)19.5%）外，多數(shù)都是低級(jí)別：惡心75.9%（≥3級(jí)2.6%）、疲勞37.9%（≥3級(jí)1.0%）、嘔吐37.4%（≥3級(jí)2.6%）、腹瀉32.8%（≥3級(jí)1.0%）、中性粒細(xì)胞減少11.8%（≥3級(jí)2.6%）、血小板減少8.2%（≥3級(jí)0）。因毒性中斷治療者占10.8%?；颊邎?bào)告的轉(zhuǎn)歸未顯示奧拉帕利治療后的試驗(yàn)轉(zhuǎn)歸指數(shù)評(píng)分較基線的變化變差。

　　我國(guó)卵巢癌BRCA基因突變陽性率較高，臨床治療需要更多藥物選擇

　　流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在存在BRCA基因突變?nèi)巳褐?，乳腺癌及女性卵巢癌、男?a target="_blank" href="http://m.xataih.com/nrzl/zlzhonglei/" name="InnerLinkKeyWord">結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，是否具有BRCA基因突變患者的預(yù)后相對(duì)不同，并且BRCA的狀態(tài)和治療的療效也是密切相關(guān)的。

　　中國(guó)首個(gè)卵巢癌BRCA突變多中心研究于2016年10月底公布于2016年國(guó)際婦科癌癥協(xié)會(huì)（IGCS）年會(huì)。數(shù)據(jù)顯示，納入未經(jīng)篩選的826例上皮性卵巢癌患者中，BRCA基因突變率為28.45%。

　　由此，提高對(duì)BRCA基因檢測(cè)的重視度、加強(qiáng)尋找針對(duì)這一靶點(diǎn)的有效治療藥物，都是臨床實(shí)踐中所面臨的重要問題。

　　PARP抑制劑助力卵巢癌的精準(zhǔn)治療

　　PARP抑制劑的治療應(yīng)用中，通過抑制PARP從而影響DNA單鏈斷裂（SSB）損傷修復(fù)，大量損傷的單鏈DNA在DNA復(fù)制過程中轉(zhuǎn)變成DNA雙鏈斷裂（DSB），而這種DSB可通過同源重組（HR）進(jìn)行修復(fù)。但如過存在同源重組修復(fù)障礙（HRD），細(xì)胞則無法完成DNA斷裂修復(fù)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

　　基于“使DNA雙鏈斷裂而不能有效地進(jìn)行同源重組來修復(fù)細(xì)胞缺陷”這樣的機(jī)制，PARP抑制劑能夠有效地發(fā)揮抗腫瘤的作用。

　　近幾年開展的一系列卵巢癌臨床研究已經(jīng)證實(shí)，PARP抑制劑能使BRCA基因突變陽性的卵巢癌患者預(yù)后顯著改善，多項(xiàng)后續(xù)研究的結(jié)果令人期待。

　　目前，PARP抑制劑中唯一一個(gè)已經(jīng)上市的藥物即為奧拉帕利，其于2014年12月分別在美國(guó)及歐洲獲得批準(zhǔn)用于BRCA基因突變陽性的卵巢癌患者。

　　首個(gè)奧拉帕利用于卵巢癌維持治療的Ⅲ期臨床研究，為卵巢癌治療再添新證

　　奧拉帕利維持治療的療效得到證實(shí)

　　SOLO2研究為第一項(xiàng)用于探究奧拉帕利維持治療鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌且有BRCA1/2突變患者療效與安全性的國(guó)際多中心大型Ⅲ期臨床研究。在研究開始之初就令人期待。

　　本次大會(huì)公布的結(jié)果證實(shí)，無論是在研究者評(píng)估還是BICR評(píng)估中，接受奧拉帕利進(jìn)行維持治療組的卵巢癌患者PFS均得到顯著改善。同時(shí)，TFST、PFS2和TSST結(jié)果進(jìn)一步支持了PFS的獲益。

　　本研究體現(xiàn)了奧拉帕利在卵巢癌維持治療中發(fā)揮的作用，在今后的臨床實(shí)踐當(dāng)中為患者提供了更多的治療選擇。同時(shí)，充分的循證研究數(shù)據(jù)也為臨床醫(yī)生臨床策略的制定提供了充分的依據(jù)和信心。

　　不良反應(yīng)可控，患者治療的安全性得到保證

　　對(duì)于晚期腫瘤患者來講，追求臨床療效的同時(shí)，不能忽略藥物的不良反應(yīng)（AE）。在SOLO2研究提供的安全性數(shù)據(jù)中可以看出，除了貧血，藥物的毒性絕大多數(shù)都是低級(jí)別AE。同時(shí)，維持治療的成功將有效延長(zhǎng)患者無鉑間期，避免接受化療帶來更大強(qiáng)度的毒性反應(yīng)，有效地提高卵巢癌患者的生活質(zhì)量。

　　小結(jié)

　　SOLO2研究是在BRCA基因突變的鉑類敏感患者中開展的第一項(xiàng)維持治療大型Ⅲ期研究。通過對(duì)研究詳細(xì)數(shù)據(jù)的梳理介紹和劉繼紅教授對(duì)該研究為卵巢癌患者帶來意義的點(diǎn)評(píng)，全面證實(shí)了奧拉帕利在卵巢癌化療后維持治療的優(yōu)勢(shì)和必要性?？梢钥闯觯瑠W拉帕利為卵巢癌患者的臨床實(shí)踐提供了新的選擇，今后也將發(fā)揮更大的作用，造福于更多卵巢癌患者。