誕生于60年前的口服降糖藥二甲雙胍近十年來(lái)再次“枯木逢春”，不僅成為科學(xué)界研究的熱點(diǎn)，也不斷成為各大媒體追逐的“爆眼球”資料庫(kù)。

　　與其它降糖藥不同的是，對(duì)二甲雙胍的興趣不再僅僅局限于糖尿病領(lǐng)域，而是擴(kuò)展到其它各個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，婦產(chǎn)科（多囊卵巢綜合癥，PCOS）、消化科（非酒精性脂肪肝）、傳染科（HIV相關(guān)代謝性疾?。⒗夏昕疲顾ダ希?、腫瘤科（抗癌）、心內(nèi)科（心血管獲益）等等。無(wú)怪乎，在老百姓心目中已然成為當(dāng)仁不讓的“神藥”！

　　現(xiàn)在只要國(guó)外學(xué)術(shù)期刊每發(fā)表一篇二甲雙胍的研究，幾乎第二天就能在中國(guó)各種媒體上找到，效率之高令人咂舌！而且題目非常具有爆炸性，其中最熱門的話題之一是：二甲雙胍能抗癌！

　　Nature：解開(kāi)糖尿病藥物二甲雙胍抗癌之謎（生物360，2014-03-18）

　　Cell重磅證據(jù)：“神藥”二甲雙胍“抗癌之謎”被破解?。ㄉ锾剿?，2016-12-19）

　　Nature：研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍抗癌的直接證據(jù)（生物谷，2014-03-17）

　　武大學(xué)者發(fā)現(xiàn)百年前老藥可抗癌（武漢晚報(bào)，2014-03-26）

　　降血糖“百年神藥”秘密被發(fā)現(xiàn)（廈門日?qǐng)?bào)，2016-10-12）

　　新思路：二甲雙胍聯(lián)合抗癌療法（中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng)，2016-12-29）

　　這些標(biāo)題，很容易令老百姓認(rèn)為：二甲雙胍可以防癌治癌，機(jī)制已經(jīng)清楚了，2014年就被破解了，2016年再破解一次，不知后面還會(huì)破解幾次……事實(shí)真的如此嗎？

　　糖尿病專業(yè)出身的糖主，自然不能滿足于這種自嗨模式，于是頗費(fèi)了點(diǎn)功夫想把二甲雙胍抗癌這事搞清楚點(diǎn)，特別是下面幾個(gè)問(wèn)題：

　　“抗癌“的意思是預(yù)防癌癥，還是治療癌癥？還是兩者都包含？

　　是能防或治所有的癌癥嗎？還是只是部分癌癥？

　　在糖尿病患者中“抗癌“，還是對(duì)非糖尿病患者也能“抗癌”？

　　糖尿病患者的防癌：即在糖尿病不合并癌癥的患者中，能降低癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)嗎？

　　糖尿病患者的治癌：即在糖尿病合并癌癥的患者中，能改善患者結(jié)局或延長(zhǎng)患者生存期嗎？

　　非糖尿病患者的治癌：即在無(wú)糖尿病的癌癥患者中，能改善患者結(jié)局或延長(zhǎng)患者生存期嗎？

　　1.2型糖尿病與癌癥

　　2型糖尿病和癌癥，似乎風(fēng)馬牛不相及的兩個(gè)疾病，卻又存在千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。執(zhí)行可以同時(shí)影響兩種疾病的治療策略，一舉兩得，何樂(lè)而不為？

　　都屬于最常見(jiàn)的致死病因，發(fā)病率在全球都呈上升趨勢(shì)，帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

　　存在一些共同的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括年齡、肥胖、性別、缺乏鍛煉、吸煙、飲食、酒精等。

　　糖尿病患者比非糖尿病者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)高1.2-2.0倍，而20%的癌癥患者合并糖尿病，因?yàn)榘┌Y篩查率較低、診斷較晚或治療偏保守，往往預(yù)后更差。

　　越來(lái)越多的研究顯示，2型糖尿病與一些癌癥如結(jié)直腸癌，肝癌，胰腺癌，腎癌以及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率升高相關(guān)，在乳腺癌方面有爭(zhēng)議。前列腺癌是個(gè)特例，風(fēng)險(xiǎn)反而降低。

　　2型糖尿病患者的高胰島素血癥及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、高血糖及炎癥可能增加某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　觀察性流行病學(xué)研究和基礎(chǔ)研究提示，糖尿病與癌癥的關(guān)聯(lián)又受到不同降糖藥的影響：胰島素和胰島素促泌劑從理論上講可能因?yàn)楦咭葝u素血癥而激活胰島素及IGF-1而刺激腫瘤生長(zhǎng)；TZD類藥物在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)方面的結(jié)果是矛盾的，可能無(wú)關(guān)或保護(hù)或有害；二甲雙胍不存在任何促發(fā)腫瘤的機(jī)制因素，而且在大量基礎(chǔ)和觀察性臨床研究中表現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用，這正是本文要去探討的。

　　2.二甲雙胍抗癌的可能機(jī)制

　　二甲雙胍抗癌機(jī)制是最容易被熱炒的，盡管也許媒體編譯者也不太明白，多數(shù)讀者也不明白，但又何妨呢？也許大家需要的只是標(biāo)題的火辣。被炒作的研究原文本身的確多有建樹(shù)，但也只是闡明了機(jī)制中可能的某重要環(huán)節(jié)。需要澄清的是，二甲雙胍抑制腫瘤的確切機(jī)制并不明確，概括來(lái)說(shuō)可分為兩個(gè)方面：

　　直接效應(yīng)，包括：激活A(yù)MPK/mTOR途徑，抑制癌細(xì)胞增殖；抑制線粒體活性，降低癌細(xì)胞能量供應(yīng)，限制核孔分子運(yùn)輸；調(diào)節(jié)miRNAs，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老；誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯；增加腫瘤攻擊性免疫細(xì)胞數(shù)量。

　　間接效應(yīng)：二甲雙胍可以改善胰島素抵抗及高胰島素血癥，導(dǎo)致胰島素受體-PI3K-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活性降低，胰島素及IGF-1作用抑制，有助于減少腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及死亡率。但胰島素濃度的降低并不對(duì)所有腫瘤都有效應(yīng)。如生長(zhǎng)抑素類似物可以小幅降低胰島素濃度但并沒(méi)有帶來(lái)乳腺癌的臨床獲益，當(dāng)然大幅降低的結(jié)果如何還不清楚。另外，IGF-1受體抑制劑ganitumab的3期研究也未能改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌生存率。

　　直接和間接機(jī)制的比重尚不清楚，很可能因癌癥類型或分期不同而不同。如果直接機(jī)制占據(jù)主要作用，那其抗癌作用將更可能擴(kuò)展到無(wú)高胰島素血癥的非糖尿病患者。否則，獲益可能局限于糖尿病患者中了。

　　3.雙胍類藥物抗癌研究大事記

　　1971年：前蘇聯(lián)學(xué)者Dilman最早推斷雙胍類藥物可能是一種抗衰老及抗癌藥物，并展開(kāi)一系列動(dòng)物研究。

　　1974年：Dilman首次在雌性大鼠中證實(shí)了苯乙雙胍（即降糖靈）對(duì)乳腺癌的抑制作用，后又在結(jié)腸癌和腎癌等證實(shí)了該作用。

　　1974~1985年，雙胍類抗癌作用的研究掀起一波小高潮。1977年開(kāi)始，苯乙雙胍由于乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)黯然退市。

　　1985~2004年：受苯乙雙胍退市的影響，雙胍類抗癌作用幾乎為遺忘殆盡。

　　2005年又成為一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，二甲雙胍正式成為主角。英國(guó)Evans在一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究中首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)該問(wèn)題的研究呈現(xiàn)“井噴”態(tài)勢(shì)，目前仍在持續(xù)發(fā)酵。

　　4.二甲雙胍在糖尿病患者中的癌癥預(yù)防

　　隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）固然是評(píng)估二甲雙胍對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)影響的理想方法，但基于以下原因RCT并不現(xiàn)實(shí)：糖主認(rèn)為最重要的原因是，癌癥的發(fā)生非常緩慢，有說(shuō)服力的RCT必需上萬(wàn)例患者及數(shù)年隨訪，而二甲雙胍作為缺乏專利保護(hù)的老藥，藥廠對(duì)其新適應(yīng)癥的投入并不積極，僅靠學(xué)術(shù)界的資金很難支撐大型RCT；另外，糖尿病患者的狀況、癌癥風(fēng)險(xiǎn)、藥物調(diào)整及聯(lián)用也非常不同，確定入選標(biāo)準(zhǔn)和干預(yù)細(xì)節(jié)令人頭疼。

　　因此，在缺少RCT的情況下，易獲得的疾病管理資料庫(kù)及電子醫(yī)學(xué)記錄對(duì)于研究者就非常有吸引力。2005年后，大量觀察性研究分析了二甲雙胍在2型糖尿病患者中的總體或單個(gè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響，絕大多數(shù)支持了其預(yù)防作用，舉例：

　　Currie等的最大型觀察性研究分析了超過(guò)6萬(wàn)名糖尿病患者，顯示應(yīng)用胰島素或胰島素促泌劑的患者更易發(fā)生實(shí)體瘤，而二甲雙胍與結(jié)腸癌及胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，但沒(méi)有影響乳腺癌及前列腺癌。

　　Mantzoros等的一項(xiàng)超過(guò)7000例患者的橫斷面及前瞻性研究顯示，應(yīng)用二甲雙胍的糖尿病患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病者有較低的發(fā)生傾向，而其它口服藥聯(lián)合方案及胰島素方案則分別有高達(dá)兩倍及四倍的高風(fēng)險(xiǎn)。

　　盡管多數(shù)研究提示了二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者的癌癥預(yù)防作用，但也有少數(shù)研究并不支持，如兩個(gè)大型RCT研究（ADOPT和RECORD）的事后分析。

　　結(jié)果的差異暴露出相關(guān)觀察性研究的方法學(xué)軟肋，盡管都做了部分干擾因素的調(diào)整，也不能排除對(duì)二甲雙胍獲益夸大的可能：

　　觀察性研究沒(méi)有嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)，患者糖尿病病程、年齡、體重、血糖控制情況不同。二甲雙胍的用藥也沒(méi)有一致要求，劑量、療程、聯(lián)合用藥及轉(zhuǎn)換也差異顯著。數(shù)據(jù)多來(lái)源于自我報(bào)告、問(wèn)卷及處方記錄等非直接途徑，隨時(shí)改變的血糖控制及BMI等數(shù)據(jù)非常難以收集，這對(duì)于與糖尿病和肥胖密切相關(guān)的癌癥來(lái)說(shuō)影響較大。

　　腫瘤形成是個(gè)非常緩慢的過(guò)程，想要觀察到效果，需要持續(xù)暴露于某一有效劑量。常用的降糖劑量是否是預(yù)防癌癥的最佳劑量呢？在藥物暴露時(shí)間上可能需要數(shù)年。

　　觀察性研究中，二甲雙胍通常是與其它降糖方案進(jìn)行比較的。因此很難說(shuō)二甲雙胍的獲益是本身抗腫瘤效果，還是與其它降糖藥可能的促腫瘤作用疊加的結(jié)果。

　　二甲雙胍常被用在糖尿病病程較短且沒(méi)有禁忌癥的患者（如排除了高齡、肝或腎功能不全的患者），而胰島素可能在癌癥高?；颊咧懈Ｓ?。

　　5.二甲雙胍在糖尿病患者中的癌癥治療

　　糖尿病患者中，二甲雙胍對(duì)癌癥的預(yù)防作用不能推導(dǎo)出對(duì)已患癌癥的治療作用。兩者的抗癌機(jī)制及需要的藥物劑量都可能有非常大的差異；不同患者在癌癥類型、病理分期、治療手段等方面均有明顯差異，對(duì)他們進(jìn)行治療結(jié)局差異的分析難度較大。

　　從2009年開(kāi)始，在糖尿病合并癌癥患者中進(jìn)行的一系列回顧性研究顯示，二甲雙胍可能改善臨床結(jié)局，并有希望成為化療或靶向治療的新輔助用藥。由于單個(gè)研究針對(duì)的多是某一癌癥，而且它們之間從設(shè)計(jì)到結(jié)果都差異較大，因此簡(jiǎn)單的羅列意義不大，盡管每一篇都足以成為“爆眼球”的快訊，但研究碎片離真相的距離還很遠(yuǎn)，而薈萃分析具有重要的參考價(jià)值。

　　一項(xiàng)納入20項(xiàng)研究13008例合并2型糖尿病的癌癥患者的薈萃分析顯示。與其他降糖治療相比，二甲雙胍在總體生存率（HR0.66；95%CI：0.55–0.79）及癌癥相關(guān)生存率（HR0.62；95%CI：0.46–0.84)方面均有獲益，而且該結(jié)果在亞洲人群和歐美人群同樣適用。平衡掉研究間的異質(zhì)性后，胰腺癌和結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但在肺癌中則沒(méi)有獲益。結(jié)果令人欣喜，但作者也清醒地認(rèn)識(shí)到結(jié)果偏倚的可能性：

　　一些資料因作者判斷可能導(dǎo)致偏倚而被排除，但它們幾乎都是支持獲益的，因此即使包含進(jìn)來(lái)，結(jié)論不會(huì)改變。

　　大多數(shù)納入研究都是設(shè)計(jì)有明顯差異的回顧性研究。但排除少數(shù)沒(méi)有進(jìn)行混淆因素調(diào)整的研究后，結(jié)論沒(méi)有改變。

　　很可能存在發(fā)表偏倚（因陽(yáng)性結(jié)果的文章易發(fā)表而造成的結(jié)果偏倚），但應(yīng)用保守的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法校正后，結(jié)論沒(méi)有改變。

　　二甲雙胍的獲益多是跟其它降糖藥相比的，最終獲益應(yīng)該是其降低的風(fēng)險(xiǎn)與其它藥物增加風(fēng)險(xiǎn)疊加的結(jié)果。

　　將患者分為暴露或非暴露二甲雙胍可能過(guò)于簡(jiǎn)單，因?yàn)榻^大多數(shù)患者病程中應(yīng)用過(guò)多種降糖藥。也很難確定獲益需要的最小暴露時(shí)間及劑量，幾乎沒(méi)有研究能提供劑量-效應(yīng)信息。

　　因此總體來(lái)看，二甲雙胍在改善合并糖尿病的癌癥患者的預(yù)后方面有較高的可靠性。但與癌癥預(yù)防相同，目前治療方面的證據(jù)也基本來(lái)源于回顧性研究，因此還需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)密的高質(zhì)量研究來(lái)證實(shí)。

　　6.二甲雙胍在非糖尿病癌癥患者中的治療

　　糖尿病患者抗癌作用的研究也不能推論到非糖尿病患者，因?yàn)楹笳卟淮嬖诙纂p胍降低胰島素水平抗癌的間接機(jī)制，其抗癌效果可能弱于糖尿病患者。因此，需要專門在非糖尿病患者進(jìn)行研究。由于二甲雙胍沒(méi)有非糖尿病患者適應(yīng)癥，不可能有回顧性資料供分析，RCT也就成為必然選擇。目前一系列研究正在進(jìn)行中，個(gè)別研究結(jié)果已發(fā)表。

　　近期日本的一項(xiàng)小型隨機(jī)化探索研究中，非糖尿病患者應(yīng)用小劑量二甲雙胍（250mg/d）一個(gè)月就可以通過(guò)抑制細(xì)胞增殖而減少癌前病變標(biāo)志物——異型隱窩灶（ACF）的形成。

　　但一項(xiàng)納入121例晚期非糖尿病的胰腺癌患者的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照2期研究顯示，與吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)用，二甲雙胍與安慰劑兩組之間6個(gè)月生存率和總體生存時(shí)間都沒(méi)有差異。研究者認(rèn)為，陰性結(jié)果的主要原因是糖尿病治療劑量很難在腫瘤組織達(dá)到足夠濃度。體外研究抑制腫瘤的藥物濃度與人體降糖劑量的藥物濃度相差千倍。更高濃度可能有更強(qiáng)效果，但可能導(dǎo)致不可接受的不良反應(yīng)。何種劑量可以在體內(nèi)達(dá)到抗癌治療效果呢？不清楚！盡管該結(jié)論還不能延推至其它腫瘤，但令人失望的結(jié)果還是給相關(guān)研究敲響了警鐘。

　　目前在研的研究主要有兩個(gè)方向，一是看二甲雙胍在癌癥預(yù)防或治療方面的有效性，安全性以及劑量探索；少數(shù)I期研究探討二甲雙胍在不同癌癥中的有效性及劑量。這些研究的價(jià)值在于：

　　二甲雙胍的直接和間接效應(yīng)的區(qū)分對(duì)于優(yōu)化獲益至關(guān)重要，在非糖尿病的癌癥患者中進(jìn)行的研究，將突出其內(nèi)在的直接抗腫瘤作用；

　　二甲雙胍獲益的直接臨床標(biāo)志物的識(shí)別非常重要，將有希望了解哪些患者最可能獲益；

　　劑量探索研究將有利于了解達(dá)到抗癌效果需要的劑量，不良反應(yīng)是否可以接受；

　　在不同癌癥中與不同的化療或靶向治療進(jìn)行聯(lián)用的研究，將有助于了解二甲雙胍是否對(duì)某些類型的癌癥更有效，與哪些抗癌方案聯(lián)用有協(xié)同作用。

　　盡管在研項(xiàng)目非常多，但也有一些研究處于暫?；蚪K止?fàn)顟B(tài)，顯示了希望與困難并存的現(xiàn)狀。比如一項(xiàng)規(guī)模最大的計(jì)劃募集3582名早期非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機(jī)化、多中心3期研究(NCT01101438)從登記到現(xiàn)在6年過(guò)去了仍然沒(méi)有患者入組，原因不詳。另一項(xiàng)研究(NCT01167738)計(jì)劃觀察82例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的研究因擔(dān)心毒性作用已終止。