美國(guó)東部時(shí)間2017年2月25日上午，奧蘭多，ASCO-SITC為期三天的會(huì)議閉幕，其官方網(wǎng)站上隨即總結(jié)并公布了此次會(huì)議的五個(gè)亮點(diǎn)項(xiàng)目。其中，萬(wàn)春醫(yī)藥(BeyondSpring)的普那布林主題演講表現(xiàn)搶眼，得到評(píng)委會(huì)的廣泛盛贊，成為大會(huì)官網(wǎng)上發(fā)布的五個(gè)亮點(diǎn)項(xiàng)目之首。

　　ASCO-SITC由ASCO與SITC首次聯(lián)合舉辦，ASCO是美國(guó)最高水平的癌癥藥物臨床學(xué)術(shù)大會(huì)，能夠入選ASCO會(huì)議做主題演講的項(xiàng)目要經(jīng)過(guò)組委會(huì)專家層層把關(guān)和篩選，今年只有數(shù)十項(xiàng)創(chuàng)新癌癥診療臨床實(shí)踐的研究結(jié)果在此向全球發(fā)布。

　　由ASCO、SITC舉辦的系列會(huì)議歷來(lái)是華爾街投資者和分析師密切關(guān)注的事件，會(huì)上的有利數(shù)據(jù)常能顯著提高公司市值。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在過(guò)去多年中，中國(guó)的科研人員能夠獲邀前往ASCO會(huì)議上做主題演講的也就在個(gè)位數(shù)之內(nèi)，而普那布林能夠三度受邀參加ASCO會(huì)議，并在此次不僅做主題演講更是獲得評(píng)委會(huì)的一致認(rèn)可獲評(píng)亮點(diǎn)項(xiàng)目，是中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)科學(xué)家令人鼓舞的更進(jìn)一步。

　　在對(duì)有過(guò)往治療史且有可測(cè)量病灶的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療中，多西他賽和普那布林聯(lián)合用藥與多西他賽單獨(dú)給藥相比，總生存(11.3個(gè)月對(duì)6.7個(gè)月)和無(wú)進(jìn)展生存(3.7個(gè)月對(duì)2.9個(gè)月)均有優(yōu)勢(shì)，且持續(xù)緩解時(shí)間提高將近一年(12.7個(gè)月對(duì)1個(gè)月，P<0.05)。大會(huì)評(píng)委之一，HeatherL.McArthur教授認(rèn)為，關(guān)于普那布林的發(fā)現(xiàn)＂肯定是振奮人心的＂。

　　多重功效擊殺腫瘤細(xì)胞

　　Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)學(xué)博士AlainMita代表加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的研究員以及普那布林的開(kāi)發(fā)公司——BeyondSpring，介紹了普那布林聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究結(jié)果。

　　作為一種新型小分子化合物，普那布林能夠依附于微管蛋白的秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制微管蛋白的結(jié)合。多西他賽是微管蛋白穩(wěn)定劑，是乎從機(jī)理上兩個(gè)藥物的合用會(huì)有沖突。

　　然而，研究表明，普那布林和多西他賽聯(lián)用增效減毒，普那布林能在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮多重功效，其中包括：1.通過(guò)激活Caspase-3直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；2.促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，從而進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用；3.促進(jìn)保護(hù)中性粒細(xì)胞免于凋亡的一系列細(xì)胞因子的釋放。

　　展現(xiàn)強(qiáng)大免疫效果

　　在正在進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)中，共有163例ⅢB/Ⅳ期NSCLC癌患者入組進(jìn)行普那布林聯(lián)用多西他賽和多西他賽單獨(dú)用藥作為NSCLC二/三線治療藥物的隨機(jī)臨床研究，選擇總生存期為主要終點(diǎn)。受試者進(jìn)行雙隊(duì)列研究，分為接受30mg/m2普那布林給藥的患者組(隊(duì)列1)和接受20mg/m2普那布林給藥的患者組(隊(duì)列2)，以減少藥物引發(fā)的不良事件。各組的多西他賽給藥均在每周期的第1天(21天一周期)給藥，劑量為75mg/m2，而普那布林則在第1天和第，8天給藥。

　　在在包含105名有或沒(méi)有可測(cè)量肺病灶的患者的隊(duì)列1中，接受30mg/m2普那布林聯(lián)合多西他賽給藥組患者的中位總生存期達(dá)到8.7個(gè)月，而接受多西他賽單藥的則為7.5個(gè)月，僅1.2個(gè)月差異未能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性要求。而兩組持續(xù)緩解時(shí)間之間11.2個(gè)月的差異(聯(lián)用組12.7個(gè)月對(duì)單藥組1.5個(gè)月)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性要求(P<0.05)，體現(xiàn)了研究藥物的免疫治療效果。

　　當(dāng)僅分析76例有可測(cè)量病灶的患者亞群時(shí)，普那布林30mg/m2劑量組對(duì)中位生存期的改善更為明顯，達(dá)11.3個(gè)月，而多西他賽單藥組則為6.7個(gè)月，但4.6個(gè)月的差異仍然沒(méi)有滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性要求(p=0.29)。而緩解持續(xù)時(shí)間的差異同樣十分顯著(聯(lián)用組12.7個(gè)月對(duì)單藥組1.0個(gè)月，P<0.05)。

　　更讓人意外的是，普那布林還能夠緩解多西他賽引發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥。多西他賽單藥治療的患者中約有33％在第一個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，而僅有3％至5％的普那布林/多西他賽聯(lián)用治療的患者發(fā)生上述情況(P<0.0003)，同時(shí)敗血癥(3.6％對(duì)0％)、嚴(yán)重感染(3.6％對(duì)0％)和毒性引起的多西他賽劑量下調(diào)(19.2％對(duì)6.7％)均有改善。

　　普那布林可能會(huì)造成部分不良事件加劇，其中包括腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈和高血壓；但是當(dāng)普那布林的劑量從30/m2降至20mg/m2時(shí)，以上幾乎所有事件的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率都有降低。Mita博士還指出，試驗(yàn)期間觀察到的高血壓是一過(guò)性的，在施用普那布林后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，消退后沒(méi)有并發(fā)癥。

　　基于這些發(fā)現(xiàn)，DUBLIN-3國(guó)際III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始，在至少有一個(gè)可測(cè)量肺病灶的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中考察對(duì)比多西他賽聯(lián)用普那布林與多西他賽加安慰劑的作為二/三線用藥的治療效果。

　　多方挖掘PD1之外價(jià)值引爆點(diǎn)

　　為了更全面地探索普那布林的免疫增強(qiáng)效果，同時(shí)還有其他在非小細(xì)胞肺癌中的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。結(jié)腸癌和乳腺癌模型中的臨床前研究表明，普那布林抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)理不同于程序性死亡受體1（PD1）/程序性死亡受體配體-1（PD-L1）單抗的抑制機(jī)理，因而能夠與其發(fā)揮免疫治療的協(xié)同作用。這也促成了另外兩項(xiàng)正在進(jìn)行中的由研究者發(fā)起的普那布林和PD1單抗在非小細(xì)胞肺癌中的I/II期臨床試驗(yàn)。

　　考慮到普那布林的復(fù)雜作用機(jī)理，＂我認(rèn)為，對(duì)于這種藥物，我們?nèi)匀挥泻芏嘈枰私猓?，McAuthur教授說(shuō)。“例如，厘清真正有益的抗腫瘤效應(yīng)和其中粒細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)的關(guān)系十分重要。”

　　普那布林

　　普那布林是一種新型小分子免疫增強(qiáng)藥物，通過(guò)激活樹(shù)突性細(xì)胞來(lái)激活T細(xì)胞，能夠靶向腫瘤血管并激活JNK以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。