阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷三種抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，是否可以給高?；颊邘砀玫慕Y(jié)局？

　　在國(guó)際卒中大會(huì)（ISC）2017上呈現(xiàn)的TARDIS試驗(yàn)顯示，與指南推薦的阿司匹林/雙嘧達(dá)莫或氯吡格雷單藥治療相比，三聯(lián)抗血小板治療在預(yù)防缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者的卒中復(fù)發(fā)方面并無更大獲益。

　　主要研究者PhilipBath（英國(guó)諾丁漢大學(xué)）表示，雖然三聯(lián)療法確實(shí)有減少腦卒中事件的趨勢(shì)，但其與腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)使其凈風(fēng)險(xiǎn)獲益呈中性。

　　“我們的結(jié)論是，三聯(lián)治療并沒有比指南推薦的氯吡格雷或阿司匹林/雙嘧達(dá)莫治療帶來更多的益處，因此，我們應(yīng)該堅(jiān)持指南所推薦的治療策略。”Bath說道。

　　美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)發(fā)言人MarkAlberts（哈特福德醫(yī)院）指出，“TARDIS是一個(gè)設(shè)計(jì)良好的研究，表明在卒中二級(jí)預(yù)防中抗血小板藥物并不是越多越好。”

　　研究概述

　　研究者將非心源性缺血性卒中或TIA患者（發(fā)作≤48小時(shí)）隨機(jī)分配至強(qiáng)化抗血小板治療組（阿司匹林+氯吡格雷+雙嘧達(dá)莫）或指南推薦抗血小板組（氯吡格雷單藥或阿司匹林+雙嘧達(dá)莫），治療1個(gè)月。

　　首次（第0天）給予阿司匹林負(fù)荷劑量300mg，之后每天給予75mg（第1天至第30天）。首次氯吡格雷的負(fù)荷劑量為300mg（第0天），之后每天75mg（第1天至第30天）。給予雙嘧達(dá)莫200mg，每日兩次或150mg，每日三次給藥。

　　該研究使用新型二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)主要終點(diǎn)，利用改良Rankin量表（mRS）得分的次序變化評(píng)估未來卒中的次數(shù)和嚴(yán)重程度。Bath指出，這種量表通常用于急性卒中試驗(yàn)，但這是首次將其列入研究終點(diǎn)的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)。試驗(yàn)還利用安全結(jié)局的次序變化來評(píng)估出血的次數(shù)和程度。

　　2016年3月由于已經(jīng)達(dá)到確定結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員建議停止這項(xiàng)試驗(yàn)。此時(shí)，研究者招募了來自4個(gè)國(guó)家（95%來自英國(guó)）106個(gè)地區(qū)的3096例患者（計(jì)劃4100例）。

　　由于研究期間英國(guó)指南有所改變，從推薦阿司匹林+雙嘧達(dá)莫改為氯吡格雷作為這些患者的一線抗血小板治療，因此，對(duì)照組由這兩種治療策略組成。Bath解釋稱，“研究開始是以阿司匹林/雙嘧達(dá)莫為對(duì)照組，但在指南改變后我們開始使用氯吡格雷，因此在試驗(yàn)的后半部分對(duì)照組改為氯吡格雷治療。”

　　Alberts指出，在美國(guó)這些患者通常被推薦接受阿司匹林或氯吡格雷單藥治療，而阿司匹林+雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療不常應(yīng)用。

　　主要研究結(jié)果

　　TARDIS人群的基線特征顯示，參與者平均年齡69歲；男性占比63%；11%有既往卒中史；19%有糖尿病。70%的患者為缺血性卒中，30%為TIA。

　　結(jié)果顯示，兩組在主要終點(diǎn)（卒中/TIA序數(shù)）方面無顯著差異。

　　主要安全性終點(diǎn)顯示出血事件顯著增加。三聯(lián)治療組有更多的出血和嚴(yán)重出血事件。兩組中致命性出血事件的發(fā)生率較低，無顯著差異（強(qiáng)化治療組7例vs對(duì)照組4例）。

　　亞組分析表明，在輕微卒中（NIHSS評(píng)分≤3）患者中，三聯(lián)治療組的主要療效終點(diǎn)優(yōu)于對(duì)照組，而在嚴(yán)重卒中（NIHSS評(píng)分>3）患者中，三聯(lián)治療組劣于對(duì)照組。但接受三聯(lián)治療的輕微卒中患者仍有出血增加的風(fēng)險(xiǎn)，因此，仍然沒有凈獲益。

　　亞組分析還顯示，三聯(lián)治療的療效似乎優(yōu)于阿司匹林/雙嘧達(dá)莫，而次于氯吡格雷單藥治療；三聯(lián)療法的出血事件高于阿司匹林/雙嘧達(dá)莫，但低于氯吡格雷單藥治療。

　　凈風(fēng)險(xiǎn)/獲益呈中性

　　當(dāng)對(duì)所有的療效和安全性數(shù)據(jù)一同進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，凈風(fēng)險(xiǎn)獲益呈中性。

　　Alberts評(píng)論稱，三聯(lián)治療組的缺血事件復(fù)發(fā)有不太顯著的下降，而出血方面有明顯增加。但卒中和出血絕對(duì)數(shù)量相當(dāng)，因此，凈臨床獲益為中性。

　　Alberts補(bǔ)充道，“我們正試圖確定一個(gè)最有效點(diǎn)——可能存在一些缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的亞組患者，或許會(huì)從短期的強(qiáng)化治療中獲益，而不是長(zhǎng)期治療。”

　　他指出，另一項(xiàng)試驗(yàn)——POINT，也正在觀察這一問題，目前正在美國(guó)進(jìn)行。研究者將小卒中或TIA患者（發(fā)生≤12小時(shí)）隨機(jī)分配至氯吡格雷+阿司匹林治療組vs阿司匹林單藥治療組。