抗血小板藥物，作為缺血性卒中的核心治療，由于其可以顯著降低動脈粥樣硬化高風(fēng)險患者和癥狀性腦血管疾病患者的卒中風(fēng)險，被廣泛的應(yīng)用于缺血性卒中的急性期治療和二級預(yù)防。2017年國際卒中大會（InternationalStrokeConference，ISC）于2月22日至2月24日在美國德克薩斯州休斯頓舉行。本文會結(jié)合大會以及目前最全最新的研究成果幫助梳理不同抗血小板藥物的作用機理、風(fēng)險獲益對比，嘗試為臨床醫(yī)生抗血小板藥物的應(yīng)用提供參考。

　　阿司匹林

　　阿司匹林，作為最常見的抗血小板藥物，主要通過抑制環(huán)氧化酶，減少血栓素A2（TXA2）的產(chǎn)生，從而減少血小板聚集，達到降低缺血性卒中和心血管疾病的風(fēng)險[1]。已經(jīng)有大量可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實了它在降低卒中的發(fā)生率和死亡率時的有效性，同時也證實了停用阿司匹林，會顯著增加缺血性卒中或TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）的風(fēng)險[2，3]。此外，長期應(yīng)用阿司匹林還可以降低某些癌癥（如結(jié)腸癌）的病死率[4]。

　　有效劑量與出血風(fēng)險

　　在阿司匹林參與卒中二級預(yù)防的研究中，被研究的劑量屆于20-1500mg不等。大多數(shù)研究結(jié)果都認為50-325mg/天的阿司匹林與更大劑量相比，對于卒中二級預(yù)防擁有同樣效果[1]，而在50-325mg/天的區(qū)間內(nèi)，低劑量與高劑量預(yù)防效果亦無顯著的差別。不同劑量的阿司匹林對于缺血性腦卒中的二級預(yù)防收益趨于均等[5]。

　　大劑量的阿司匹林相較小劑量來說會增加出血風(fēng)險。例如，英國TIA試驗中，消化道出血事件的發(fā)生率，安慰劑組為1.6%，300mg阿司匹林組為2.6%，1200mg阿司匹林組為4.7%[6]。阿司匹林小于100mg/天與阿司匹林100-200mg/天相比，大消化道大出血發(fā)生率上被認為是并無顯著差別的。目前在75-325mg/天區(qū)間內(nèi)各劑量的出血風(fēng)險對比還缺乏較可靠的研究數(shù)據(jù)。正在口服阿司匹林發(fā)生腦梗塞或TIA的患者，沒有證據(jù)顯示增加阿司匹林的劑量能夠提供額外的獲益。

　　2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）《缺血性卒中的抗栓和溶栓治療臨床實踐指南》推薦阿司匹林75-100mg/天作為非心源性缺血性腦卒中和TIA的長期二級用藥（ⅠA）；2014年《美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預(yù)防指南》推薦阿司匹林50-325mg/天作為非心源性缺血性腦卒中和TIA長期二級預(yù)防的單藥方案使用（ⅠA）。2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》推薦阿司匹林單藥可作為首選抗血小板藥物（ⅠA），最佳劑量為75-150mg/天。

　　氯吡格雷

　　氯吡格雷，血小板P2Y12受體阻滯劑。選擇性的抑制ADP與血小板受體結(jié)合，從而抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，達到抑制血小板聚集的作用。

　　它是一種前體藥物，需要經(jīng)過多種酶轉(zhuǎn)化為活性代謝物。肝酶的多態(tài)性(eg.CYP1A2，CYP3A4，CYP2C19)會影響氯吡格雷在體內(nèi)的代謝。也就是說不同的人群中，氯吡格雷抑制血小板的效能會受到基因影響而降低，稱為”氯吡格雷無反應(yīng)或抵抗”。但目前還缺乏具有說服力的前瞻性數(shù)據(jù)支持應(yīng)對心腦血管疾病患者常規(guī)進行基因型分型檢測或氯吡格雷抵抗檢測[7]。

　　氯吡格雷的副作用常被拿來和阿司匹林比較。服用氯比格雷發(fā)生皮疹和腹瀉的頻率稍高與阿司匹林[8]，但消化道不適、消化道出血、噬中性粒細胞降低的頻率稍降低[9]。

　　2014年《美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預(yù)防指南》推薦氯吡格雷75mg/天可作為非心源性缺血性腦卒中和TIA長期二級預(yù)防中，阿司匹林過敏或不耐受的替代用藥方案使用（ⅡB）。2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》推薦氯吡格雷75mg/天和阿司匹林100mg/天均可作為二級預(yù)防首選單藥抗血小板藥物（ⅠA）。

　　阿司匹林+氯吡格雷

　　已有可靠數(shù)據(jù)顯示，對于大多數(shù)缺血性卒中患者，長期聯(lián)用阿司匹林+氯吡格雷，也就是所謂的“雙抗”，并不會比單一使用其中一種而使卒中預(yù)防收益更多，反而會顯著增加出血風(fēng)險，主要是中等程度的出血。其中也可以包括危及生命的嚴重出血并發(fā)癥，如顱內(nèi)出血、消化道大出血[10，11，12，13]。

　　2014年《美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預(yù)防指南》推薦阿司匹林和氯吡格雷二者聯(lián)合，可用于發(fā)病24小時內(nèi)的輕型卒中患者或急性非心源性TIA患者并延續(xù)至90天（ⅡB）。而且由于出血風(fēng)險顯著增加而并不推薦長期使用。

　　2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》推薦發(fā)病24小時內(nèi)，具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型腦卒中患者（NHISS評分≤3分）應(yīng)盡早給予阿司匹林（100mg/天）+氯吡格雷（100mg/天）聯(lián)合應(yīng)用21天（ⅠA），此后阿司匹林或氯吡格雷單藥均可作為長期二級預(yù)防一線用藥（ⅠA）；發(fā)病30天內(nèi)的伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴重狹窄（狹窄率70%-99%）的缺血性腦卒中或TIA患者，應(yīng)盡早給與阿司匹林（100mg/天）+氯吡格雷（100mg/天）聯(lián)合應(yīng)用90天（ⅡB），此后阿司匹林或氯吡格雷單藥均可作為長期二級預(yù)防一線用藥（ⅠA）。

　　雙嘧達莫

　　雙嘧達莫，通過抑制腺苷脫氨酶和磷酸二酯酶活性，抑制血小板聚集。目前可獲得的劑型有兩種：即釋型雙嘧達莫，50-100mg/次3次/天給藥；緩釋型雙嘧達莫200mg+阿司匹林25mg，2次/天給藥。目前雙嘧達莫用于卒中二級預(yù)防選用的是后者。

　　雙嘧達莫最常見的副作用是頭痛，兩個重要的大型RCTs試驗ESPS-2[14]和ESPRIT[15]也證實頭痛的副作用是最常導(dǎo)致患者終止雙嘧達莫作為二級預(yù)防藥物的原因。另外，ESPS-2發(fā)現(xiàn)，阿司匹林引起消化道大出血的風(fēng)險明顯高于雙嘧達莫組和安慰劑組，而雙嘧達莫組發(fā)生出血并發(fā)癥的幾率與安慰劑組相當(dāng)。有研究報道，雙嘧達莫可能會增加冠心病風(fēng)險，而且聯(lián)用雙嘧達莫+阿司匹林在降低心梗風(fēng)險時并不優(yōu)于阿司匹林單藥治療。但這些研究尚存在爭議，仍有待更加有力的證據(jù)證實。

　　阿司匹林+雙嘧達莫VS阿司匹林

　　一個納入7648名患者的薈萃分析結(jié)果顯示阿司匹林+雙嘧達莫（包括即釋型和緩釋型）方案較阿司匹林單藥方案可顯著降低卒中風(fēng)險（RR0.77，95%CI0.67-0.89）。其中近80%的患者來自2個試驗：ESPS-2和ESPRIT。

　　ESPS-2試驗中，卒中后24個月的治療隨訪發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林+雙嘧達莫較阿司匹林單藥方案可顯著降低卒中風(fēng)險，同時二者在出血風(fēng)險和死亡風(fēng)險方面無明顯差別[14]。之后的ESPRIT試驗，將近期6個月內(nèi)發(fā)生TIA或輕型卒中的2739名患者，公開標(biāo)記隨機分為2組：阿司匹林（30-325mg/天）組，阿司匹林+雙嘧達莫（200mg，2次/天）組。兩組的阿司匹林中位劑量為75mg/天，雙嘧達莫大多數(shù)患者（83%）為緩釋型。平均隨訪3.5年后發(fā)現(xiàn)阿司匹林+雙嘧達莫組的患者，復(fù)合主要結(jié)局（血管因素的死亡，非致命性的卒中和心肌梗死，大出血并發(fā)癥）發(fā)生率顯著低于阿司匹林組(13%VS16%，風(fēng)險比0.80，95%CI0.66-0.98，絕對危險降低率1.0%/年)[15]。

　　由于研究本身尚存在少許缺陷，2014年《美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預(yù)防指南》推薦阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達莫（200mg）2次/天作為缺血性卒中和TIA后的二級預(yù)防用藥（ⅠB）。

　　2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》推薦推薦阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達莫（200mg）2次/天可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（ⅡB）。

　　在未來，隨著研究的深入，阿司匹林+雙嘧達莫也許會作為優(yōu)于阿司匹林的推薦寫入指南。

　　阿司匹林+雙嘧達莫VS氯吡格雷

　　PRoFESS試驗顯示氯吡格雷單藥治療與阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫治療在卒中的二級預(yù)防中有相似的風(fēng)險與收益[16]。該試驗共納入20332名非心源性卒中的患者，隨機分組至阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫（25/200mg，2次/天）組和氯吡格雷（75mg/天）組。經(jīng)過平均2.5年的研究隨訪發(fā)現(xiàn)：卒中復(fù)發(fā)的主要結(jié)局概率兩組無明顯差別；發(fā)生卒中復(fù)發(fā)的患者中，阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫組和氯吡格雷組，缺血性卒中復(fù)發(fā)率（7.7VS7.9%）和出血性卒中復(fù)發(fā)率（0.9VS0.5%）的綜合風(fēng)險（卒中復(fù)發(fā)和出血并發(fā)癥）無明顯差別（11.7VS11.4%，95%CI0，95-1.11）；兩組間的復(fù)合次要結(jié)局（卒中，心梗，血管因素的死亡）無明顯差別（13.1VS13.1%，95%CI0.92-1.07）；心衰新發(fā)與加重的頻率，阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫組稍低于氯吡格雷組（1.4VS1.8%，95%CI0.62-0.96）。因頭痛而中斷用藥治療的，阿司匹林+緩釋型雙吡達莫組顯著高于氯吡格雷組（5.9VS0.9%）。因此這兩個方案的優(yōu)劣比較還有待進一步研究。

　　三重抗血小板治療VS指南建議

　　2017年國際卒中大會TARDIS研究（TheTripleAntiplateletsForReducingDependencyInIschaemicStroke）報告了強化VS指南抗血小板聚集治療的研究結(jié)果。選取48小時內(nèi)非心源性腦梗死或TIA患者，對比三重抗血小板藥物與指南建議（單用氯吡格雷或聯(lián)合阿司匹林+雙嘧達莫），結(jié)果顯示三重抗血小板治療并未減少反復(fù)TIA或卒中，反而增加出血，與指南組對比無明顯獲益。

　　其他藥物

　　噻氯匹啶

　　噻氯匹啶是一種與氯吡格雷具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制的噻吩并匹啶。它在卒中預(yù)防中的作用主要是通過三個試驗評價的：CATS試驗[17]，TASS試驗[18]，AAASPS試驗[19]。他們分別通過不同的方式得出了噻氯匹啶可有效用于卒中二級預(yù)防的結(jié)論。其中TASS試驗通過3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)噻氯匹啶較阿司匹林可更有效的降低主要終點事件（非致命性卒中或死亡）發(fā)生率（19VS17%），噻氯匹啶也能更好的降低致死和非致死性卒中的發(fā)生（13VS10%）。而AAASPS試驗結(jié)果為噻氯匹啶和阿司匹林在主要終點事件發(fā)生幾率上無明顯差別。關(guān)于噻氯匹啶是否可稱為卒中二級預(yù)防首選用藥，進一步的研究還在繼續(xù)。

　　使用噻氯匹啶最嚴重的副作用是嚴重的噬中性粒細胞減少癥，發(fā)生率約為1%，因此在接受至少的前三個月內(nèi)，患者需要每兩周完善一次血液檢查。這樣的副作用明顯制約了噻氯匹啶的應(yīng)用。其它較阿司匹林發(fā)生更多的副作用還有皮疹和腹瀉。

　　西洛他唑

　　西洛他唑，是一種磷酸二酯酶3抑制劑，主要用于治療伴有周圍動脈疾病患者的間歇性跛行。一些對照試驗發(fā)現(xiàn)西洛他唑也對于預(yù)防腦卒中有效。日本的CSPS研究發(fā)現(xiàn)，在1000名患者中，西洛他唑較安慰劑組卒中相對風(fēng)險降低42%[20]。中國的CASISP研究發(fā)現(xiàn)，720名近期發(fā)生卒中的患者，復(fù)合終點事件（缺血或出血性卒中）的發(fā)生率西洛他唑組低于阿司匹林組（3.3VS5.6%，95%CI0.30-1.26）[21]。日本的CSPSⅡ試驗發(fā)現(xiàn)西洛他唑組的卒中復(fù)發(fā)幾率小于阿司匹林組（2.7VS3.7%，95%CI0.56-0.98），但頭痛、腹瀉、心悸、頭暈的發(fā)生率高于阿司匹林組[22]。

　　這些數(shù)據(jù)都支持了用于亞洲人群卒中二級預(yù)防的有效性和安全性，但目前仍缺乏西洛他唑是否同樣可用于非亞洲人群的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。另外，西洛他唑高額的費用和不良耐受也限制了它更多的應(yīng)用于卒中二級預(yù)防。

　　2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》推薦西洛他唑（100mg）2次/天可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代藥物治療（ⅡB）。但2014年美國AHA/ASA指南并未推薦西洛他唑參與二級預(yù)防的應(yīng)用。

　　藥物的選擇

　　2014年《美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預(yù)防指南》和《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》均認為抗血小板藥物的選擇應(yīng)結(jié)合患者的危險因素、藥物費用、耐受性、藥物相對有效性、其它臨床特征來制定個體化用藥方案（ⅠC）。

　　1.阿司匹林作為非心源性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）二級預(yù)防用藥是有效而應(yīng)用廣泛的。但是以卒中、心梗、血管性死亡時間的復(fù)合結(jié)局來考量時，氯吡格雷的治療優(yōu)于阿司匹林（CAPPIE試驗）。聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫較阿司匹林單藥治療在卒中二級預(yù)防中能夠獲益更多（ESPS-2試驗和ESPRIT試驗）。

　　2.2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）《缺血性卒中的抗栓和溶栓治療臨床實踐指南》還額外推薦西洛他唑作為上述疾病的二級預(yù)防抗血小板藥物，并進一步建議氯吡格雷或阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫優(yōu)于阿司匹林和西洛他唑[23]。

　　3.2014年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）和美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)指南推薦非心源性栓塞的卒中或TIA患者，在沒有禁忌的前提下，應(yīng)接受抗血小板治療以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。這些指南明確指出阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫均可作為二級預(yù)防用藥的選擇。

　　4.根據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，很多大型研究結(jié)果已提示非心源性卒中和TIA二級預(yù)防治療，首選氯吡格雷（75mg/天）作為單藥治療，或阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫（25/200mg2次/天），而不再是阿司匹林。然而有些學(xué)者專家仍堅持阿司匹林應(yīng)作為一線用藥，是因為他們認為無論是氯吡格雷或阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫，預(yù)防效能的少量提高都伴隨著明顯的費用負擔(dān)增加。而阿司匹林費用低廉，患者相對依從性較好，對于長期用藥預(yù)防卒中復(fù)發(fā)也許更重要。