套細胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma，MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種少見亞型，占NHL的6%左右，中位發(fā)病年齡60歲，男性為主，男﹕女為2~4﹕1。歐美發(fā)病率為0.45/10萬人~0.55/10萬人年。腫瘤細胞起源于淋巴結套區(qū)，細胞遺傳學t(11;14)(q13;q32)異常、細胞周期蛋白cyclinD1高表達是MCL的特征性標志。MCL兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特點。隨著新藥的涌現(xiàn)以及新技術的開展，MCL的治療進入了新篇章。

　　本文將回顧及盤點2016年有關MCL的新進展，同時對2017年進行展望。

　　回顧2016

　　提出MCL診斷后應進行分型

　　2016年，MCL的一大進展為提出了MCL診斷后應進行分型，主要分型包括：①經(jīng)典型MCL，呈侵襲性，占絕大部分；②白血病樣非淋巴結性MCL，呈惰性；③ISMCN，CyclinD1陽性的B細胞局限于濾泡套區(qū)的內套層，未達到MCL診斷標準，常常偶然被發(fā)現(xiàn)，可呈播散性表現(xiàn)，但很少出現(xiàn)進展。

　　新預后評分系統(tǒng)

　　代表細胞增殖指數(shù)的Ki-67陽性率被認為是MCL的最主要生物學預后指標，并獨立于MCL國際預后評分系統(tǒng)（MIPI）。結合Ki-67指數(shù)和MIPI評分系統(tǒng)能將MCL患者進一步分為不同預后的四組，這種聯(lián)合評分系統(tǒng)（MIPI-c，表1）在年齡≥65歲、＜65歲以及是否接受大劑量阿糖胞苷治療患者中均具有良好的區(qū)分度。

　　新靶點及預后因子

　　約5%~10%的MCL患者具有NOTCH1/2突變，與侵襲性的臨床行為有關。腫瘤細胞趨化因子（如CXCR4/5）以及粘附分子的表達（如CCR7,VLA4）與結外播散有關。骨髓間質細胞及腫瘤細胞自身分泌IL-6，活化PI3K/蛋白激酶B途徑，促進MCL的生長存活。T調節(jié)細胞及巨噬細胞在MCL微環(huán)境中抑制宿主的抗腫瘤反應。程序性死亡受體配體-1（PD-L1）的表達是MCL細胞抑制抗腫瘤T細胞反應并免疫逃避的另一個可能機制。

　　年齡≤65歲、體能狀態(tài)良好適合ASCT者的治療選擇

　　歐洲套細胞淋巴瘤研究網(wǎng)研究493例年齡小于65歲的初治MCL患者，比較R-CHOP交替R-DHAP與單純R-CHOP的療效，發(fā)現(xiàn)移植前免疫化療方案中加入大劑量阿糖胞苷顯著延長患者至治療失敗時間（TTF）（3.9年和9.1年）和無進展生存（PFS）。

　　因此，對于這部分患者，建議選擇含中大劑量阿糖胞苷的方案誘導，緩解后進行ASCT鞏固。強調在盡量減少近期和遠期毒副作用基礎上進行誘導和鞏固治療，力求得到徹底和持久的緩解。

　　年齡＞65歲或年齡≤65歲但體能狀態(tài)不適合ASCT者的治療選擇

　　這部分患者，應選擇不良反應較小、耐受性較好的方案聯(lián)合化療，聯(lián)合利妥昔單抗可提高患者長期生存率；R-CHOP，VR-CAP和B-R是較常用的方案，有臨床研究表明B-R方案優(yōu)于R-CHOP方案，且不良反應較小。由于苯達莫司汀尚未在國內上市，克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗可以作為一個替代選擇。R-CHOP治療緩解后予以R維持治療（375mg/m2，每2~3個月1次維持2年或至疾病進展）可進一步改善總生存。

　　此外，對于老年患者，利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺組成的R2方案也是一個較好的選擇。既往一項研究中，38例患者接受了R2方案治療，第一療程，利妥昔單抗每周一次，共4次，來那度胺20mg每天口服連續(xù)21天，如果可以耐受來那度胺劑量可以提高到每天25mg，每28天為一個療程。第二療程開始利妥昔單抗為每月一次，共9次。結果總完全緩解（CR）率為58%，24個月隨訪PFS率為85%，總生存（OS）率為97%。主要副作用是血液學反應，大于等于3級的中性粒細胞減少占50%、血小板減少占13%、血色素減少占11%，但三級中性粒細胞減少伴發(fā)熱者僅占5%。該方案的療效應進一步擴大病例予以證實。

　　2016年治療新進展

　　溫和的誘導方案也可以獲得很好的長期療效

　　S1106試驗提示，B-R和與R-HyperCVAD能獲得相同的療效及生存，但后者毒性較大，主要是3/4級血液學毒性。

　　年輕患者ASCT后使用利妥昔單抗維持能帶來長期緩解

　　LyMa試驗指出ASCT后利妥昔單抗維持可延長MCL患者的無事件生存（EFS）率（24個月:77.3%對91.7%，36個月:69.4%對85.8%，48個月:61.4%對78.9%）和OS率（24個月：93.3%對93.3%，36個月：85.4%對93.3%，48個月：81.4%對88.7%）。

　　Ibrutinib的獲批帶來了MCL治療的新希望

　　WangML等研究發(fā)現(xiàn)Ibrutinib單藥治療復發(fā)難治MCL取得高反應率[客觀緩解率（ORR）為68%，CR率為21%]。

　　MDACC單中心II期研究提出利妥昔單抗（第1療程，每周一次共4次，第3-8療程每療程第1天）聯(lián)合Ibrutinib（560mg/d直至疾病進展及不可耐受的毒性）能獲得理想的PFS率（12個月和15個月分別為75%和69%）及OS率（12個月和15個月分別85.5%和83%）。

　　WangML等進一步對年輕新診斷MCL患者，采用Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗誘導后接受縮短療程的免疫化學鞏固治療進行II期臨床研究，具體方案分兩個部分：①PART1：口服Ibrutinib560mg/d，利妥昔單抗375mg/m2，第1療程，每周1次，共4次，第3~12療程每療程的第一天使用，每2個療程評估病情，一旦CR即進入PART2。②PART2：如果PART1獲得CR，即接受4個療程R-HyperCVAD/R-MA（比標準的8個療程R-HyperCVAD/R-MA減少了4個療程），不進行干細胞移植及維持治療。

　　研究結果令人振奮，ORR達100%，CR率73%，并仍在繼續(xù)提高；該研究為減少一線化療療程并提高療效、降低毒性提供了可能。但4個療程的強化化療方案毒性仍然較強，需要進一步改進。長期療效評價需要進一步隨訪結果。

　　微小殘留病灶(MRD)可以作為預后與指導治療的可靠指標

　　既往一項納入183例MCL2，MCL3的研究，對完成ASCT的患者骨髓及血標本用PCR方法進行MRD檢測（Bcl-1/IgH或IgH重排），采集時間包括入組時，移植前，移植后，隨訪期（每6個月直至進展或5年隨訪結束），出現(xiàn)分子學復發(fā)而臨床緩解狀態(tài)進行利妥昔單抗預先性治療（每周一次4劑利妥昔單抗375mg/m2）。

　　結果顯示，所有患者從移植到分子學進展的中位時間為4.5年，30例患者出現(xiàn)分子復發(fā)，其中有87%的復發(fā)患者預先行利妥昔單抗治療能再次獲得分子學緩解，利妥昔單抗預先性治療患者從分子學復發(fā)到臨床復發(fā)的中位時間為55個月。

　　展望2017

　　如何優(yōu)化正在使用的治療方案，合理應用靶向治療或細胞免疫治療（單藥或聯(lián)合），以期獲得最佳反應甚至治愈，是將來MCL研究的重點。

　　另外，未來需要進一步探索一線應用新藥是否能真正降低MCL耐藥發(fā)生率并減少傳統(tǒng)細胞毒性藥物的使用，延長生存。

　　我們也期待在MIPI和Ki-67的預后評分系統(tǒng)（MIPI-c）基礎上，結合現(xiàn)代診斷模式，對MCL進行精確的預后分層，從而準確識別低?；颊撸瑖L試非化療的誘導及維持方案，以及篩查高?；颊?，一線使用諸如Ibrutinib類新藥，保證療效同時避免高強度化療。

　　此外，探索MCL的克隆異質性，識別新靶點及預測療效的生物標志物，探索耐藥機制，以及尋求最佳的監(jiān)測手段，諸如MRD分析，生物標志物檢測也是未來研究的熱點。

　　點評

　　套細胞淋巴瘤發(fā)生最重要的分子事件是t(11;14)(q13;q32)轉位，導致細胞周期素D1（CyclinD1）持續(xù)過表達，引發(fā)套細胞淋巴瘤的發(fā)生，CyclinD1是診斷套細胞淋巴瘤最重要的標志性指標，約95%套細胞淋巴瘤患者高表達；然而，臨床約有5%CyclinD1表達為陰性的患者，其診斷除了常規(guī)的病理形態(tài)及CD19,CD20,CD22,CD43,CD79a,CD5,，F(xiàn)MC7表達陽性，CD23,CD10,CD200,BCL6表達陰性之外，SOX11的表達對這些患者的診斷有幫助。

　　像其它類型淋巴瘤一樣，套細胞淋巴瘤根據(jù)臨床指標也有預后指標即MIPI，MIPI基于年齡、PS狀況、LDH和外周血WBC四項臨床指標進行評分，對患者預后進行區(qū)分。近年來研究表明：Ki-67與套細胞淋巴瘤的預后相關，>30%和<30%預后有明顯差異，因而已有把Ki-67與MIPI結合進行研究，形成新的套細胞淋巴瘤預后MIPIb和MIPIc。然而，對預后的探討并沒有停止，基于基因水平的預后指標的研究不斷有報道，其中P53表達與預后相關最為引人關注，基因水平的預后指標將是近期研究熱點。

　　套細胞淋巴瘤兼具惰性與高度侵襲性特征，這就要求治療前對患者進行評估，哪些需要立即治療，哪些可等待觀察，以避免過度治療。

　　既往研究表明，對惰性患者推遲治療并不影響其生存，具有惰性的常見臨床特征：

　　1.白血病特征，無或局限性淋巴結腫大；

　　2.病理非母細胞形態(tài)；

　　3.正常LDH；

　　4.簡單核型；

　　5.較低的Ki-67增殖指數(shù)；

　　6.SOX11陰性；

　　7.IGHV一致性≤97％。

　　而需要立即治療相關因素包括：

　　1.有大包塊，脾大，器官壓迫，腎臟浸潤或胸腹水的患者；

　　2.胃腸道累，同時有急性腸梗阻/穿孔或出血情況；

　　3.單純骨髓累及也不是需要治療的依據(jù)，但患者伴有嚴重貧血，血小板減少或中性粒細胞減少需要立即治療。

　　需要進行治療的患者，治療前評估包括：年齡和是否合并其他疾病，便于選擇不同的治療策略和方案，總的原則：年齡輕且無合并其它疾病者，應采用以美羅華聯(lián)合強力化療方案，配合造血干細胞移植為主的策略；年齡大且合并其它疾病者，根據(jù)情況選擇美羅華聯(lián)合常規(guī)量化療方案，后續(xù)利妥昔單抗維持或新的靶向藥物的使用。值得注意的是套細胞淋巴瘤表達PD-L1，這為目前免疫治療提供了新的領域。