與先前大量研究結(jié)果不同：在調(diào)整反向因果關(guān)系后，苯二氮？類藥物并不升高日后罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險。

　　五種常見原因可能導(dǎo)致醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的不可信，文中對此進(jìn)行了簡述。

　　臨床實踐中，苯二氮？類藥物的應(yīng)用極為廣泛。然而，除跌倒、困倦、認(rèn)知損害、譫妄等副作用外，有大量研究顯示，此類藥物可能與重大神經(jīng)認(rèn)知疾?。╩NCD）相關(guān)，包括阿爾茨海默?。ˋD）。然而，苯二氮？類藥物常用于改善焦慮、失眠等癥狀，而上述現(xiàn)象也正是mNCD的前驅(qū)期癥狀；換言之，使用此類藥物正是患病的結(jié)果。若不調(diào)整反向因果關(guān)系因素，我們難以獲知兩者真實的相關(guān)性，甚至可能誤入歧途。

　　通過使用來自瑞士Helsana集團(tuán)——一個大型醫(yī)保提供商的數(shù)據(jù)，瑞士的一組研究者開展了一項病例對照研究，旨在克服上述特發(fā)性偏倚（protopathicbias）的影響，明確先前使用苯二氮？類藥物與日后罹患阿爾茨海默病風(fēng)險的相關(guān)性?；?013年及2014年首次使用AD治療藥物（乙酰膽堿酯酶抑制劑及NMDA受體拮抗劑）的情況，研究者納入了瑞士1438例AD患者及同等數(shù)量的年齡、性別、居住地匹配的對照?？紤]到反向因果關(guān)系的可能性，研究者設(shè)置了導(dǎo)入期，專門針對診斷AD很早之前（而非不久前）即使用苯二氮？者展開了探討。

　　根據(jù)苯二氮？處方的數(shù)量，研究者將研究對象分為短期使用（1-9張?zhí)幏剑⒅衅谑褂茫?0-29張?zhí)幏剑┘伴L期使用（≥30個處方）三組；臨床研究中，處方數(shù)量常作為用藥時長的指標(biāo)。在調(diào)整年齡、性別、基準(zhǔn)時間、居住地、抗抑郁藥等因素后，研究者計算了使用苯二氮？及日后罹患AD的比值比（OR）。

　　主要結(jié)果

　　不調(diào)整特發(fā)性偏倚時，原始OR值為1.19（95%CI1.03–1.38）；單從這一結(jié)果看，早期使用苯二氮？的確可能升高日后罹患AD的風(fēng)險；

　　對于診斷AD1年前使用苯二氮？者，OR=1.71（95%CI1.17–2.99）；然而，對于診斷AD3年前使用苯二氮？者，OR=1.19（95%CI0.82–1.72）。

　　基于上述數(shù)據(jù)，研究者使用2年的導(dǎo)入期，以調(diào)整苯二氮？用于控制AD早期癥狀這一因素。結(jié)果顯示，先前使用苯二氮？類藥物并不升高AD風(fēng)險（aOR0.82，95%CI0.70–0.97）；短中長期使用苯二氮？發(fā)生AD的比值比分別為0.86、0.76和0.78。

　　另外，僅使用經(jīng)典苯二氮？類藥物者與僅使用其他苯二氮？受體激動劑（BzRAs）者相比，日后罹患AD的相對風(fēng)險并無顯著差異。

　　討論

　　基于苯二氮？類藥物可導(dǎo)致困倦、認(rèn)知損害及譫妄，有人提出長期使用苯二氮？可能也與mNCD風(fēng)險的升高相關(guān)；但在調(diào)整諸多因素，尤其是使用導(dǎo)入期規(guī)避特發(fā)性偏倚后，本項研究并未得到上述發(fā)現(xiàn)。然而，本項研究結(jié)果與此前兩項校正特發(fā)性偏倚的研究結(jié)果一致。流行病學(xué)研究中，特發(fā)性偏倚須引起更多的重視。

　　附：醫(yī)學(xué)研究結(jié)果不靠譜的五大罪魁

　　一、反向因果關(guān)系

　　很多情況下，兩個事件變量的因果關(guān)系并不明確，易發(fā)生因果倒置。除上述研究外，另一個例子是口服雌激素與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性：實際情況可能是，未被診斷出的子宮內(nèi)膜癌引發(fā)子宮出血，患者隨即使用雌激素治療出血；而當(dāng)癌癥確診時，人們往往會感覺口服雌激素在先。

　　二、隨機(jī)性

　　隨機(jī)性可造成假陽性結(jié)果，P值檢測法在很多情況下并不適用。若進(jìn)行10次統(tǒng)計，按照常用P值標(biāo)準(zhǔn)，即便10個相關(guān)性均為假命題，實際統(tǒng)計中仍有40.13%的可能性得到一個虛假相關(guān)性。若假設(shè)假設(shè)所有命題中有10%為真命題，1類和2類錯誤率分別為5%和20%，那么每125個陽性結(jié)果中只有80個可信；換言之，約有三分之一陽性結(jié)果為假陽性。重復(fù)研究是避免此類問題的有力手段。

　　三、偏倚

　　偏倚可賦予兩個并無關(guān)聯(lián)的事件以相關(guān)性，大致可分為選擇偏倚與信息偏倚。1981年NEJM發(fā)表的一篇關(guān)于咖啡與胰腺癌的研究中，對照組患者的消化道潰瘍發(fā)病率較高；為避免加劇癥狀，該組受試者攝入咖啡的量較小，無法代表一般人群的咖啡攝入水平，造成選擇偏倚；吸煙者報告自己不吸煙，體檢者過低地報告自己的體重等，則屬于信息偏倚。回憶偏倚是信息偏倚的一種特殊類型。

　　四、混雜因素

　　與偏倚不同，混雜因素存在于兩變量具有相關(guān)性時，可改變兩者相關(guān)性的強(qiáng)度。例如，糖尿病可引起腎衰與心臟病，為兩者相關(guān)性的混雜因素。盡管腎衰患者發(fā)生心臟病的風(fēng)險的確高于對照，但若不考慮糖尿病這一因素，風(fēng)險將被明顯高估?；祀s因素是所有研究與生俱來的，難以完全清除，可通過統(tǒng)計學(xué)手段調(diào)整和規(guī)避其影響，如隨機(jī)化手段。

　　五、夸大風(fēng)險

　　最后，選擇正確的統(tǒng)計工具十分重要。比值比可能造成風(fēng)險的夸大，早在20年前，已有研究者呼吁“放下比值比”（Downwithoddsratios），但目前OR的使用仍很廣泛。另外，“相對風(fēng)險VS絕對風(fēng)險”是另一個大問題。例如有研究指出，喝一杯咖啡后一小時內(nèi)心梗相對風(fēng)險為1.5（即風(fēng)險升高50%）；然而，若將上述相對風(fēng)險換算為絕對風(fēng)險，則等同于每喝兩百萬杯咖啡引發(fā)一次心臟病發(fā)作。具有統(tǒng)計學(xué)意義并不等同于具有臨床意義。