細(xì)胞免疫療法治療骨髓瘤：困惑與希望

2017-02-14 來(lái)源：醫(yī)脈通血液科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種嚴(yán)重威脅生命的惡性漿細(xì)胞疾病，主要治療方法是傳統(tǒng)化療方案，但其療效較局限，對(duì)大多數(shù)患者仍難以根治。

　　近年來(lái)，免疫治療是一種新興的有望在未來(lái)徹底消滅腫瘤細(xì)胞的治療手段，過(guò)繼細(xì)胞免疫治療（ACI）更是經(jīng)體內(nèi)及體外都證實(shí)了具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

　　多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種嚴(yán)重威脅生命的惡性漿細(xì)胞疾病，主要治療方法是傳統(tǒng)化療方案，但其療效較局限，對(duì)大多數(shù)患者仍難以根治。近年來(lái)，免疫治療是一種新興的有望在未來(lái)徹底消滅腫瘤細(xì)胞的治療手段，過(guò)繼細(xì)胞免疫治療（ACI）更是經(jīng)體內(nèi)及體外都證實(shí)了具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。ACI與其他治療手段的有機(jī)結(jié)合和合理安排將對(duì)MM的治療帶來(lái)新的曙光。在2016年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，研究者報(bào)道了多個(gè)MM免疫治療的小型試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明治療反應(yīng)動(dòng)態(tài)且持久，意味著近來(lái)骨髓瘤的免疫治療取得了重大進(jìn)展。

　　研究人員表示，骨髓瘤細(xì)胞免疫治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。MM是一種主要局限于骨髓的疾病，在這種環(huán)境下很容易設(shè)想主動(dòng)免疫細(xì)胞攻擊并清除腫瘤細(xì)胞。目前批準(zhǔn)的最有效的MM治療手段——干細(xì)胞移植（SCT）證實(shí)了骨髓清除惡性腫瘤能持續(xù)控制疾病。另外，新型治療策略如骨髓浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（MILS）、嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞和靶向MM抗原的T細(xì)胞受體（TCRs）表現(xiàn)出來(lái)的抗腫瘤活性非常顯著。

　　本次ASH年會(huì)上，研究人員公布了其中兩個(gè)策略的最新數(shù)據(jù)。所有三種均建立過(guò)繼細(xì)胞這一概念的基礎(chǔ)之上。經(jīng)過(guò)修飾，MM特異性得以改善，難治性患者的臨床響應(yīng)包括完全緩解（CR）進(jìn)而得到提高。也許最令人鼓舞的是，研究表明修飾后的免疫細(xì)胞可能會(huì)持續(xù)提供持久的抗骨髓瘤活性。

　　骨髓浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞

　　骨髓浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（MILs）治療骨髓瘤已發(fā)展10余年，第一個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)表于2015年。從MM患者骨髓中獲取MILs，在培養(yǎng)基中擴(kuò)增細(xì)胞數(shù)量，用涂有免疫激活抗體的微觀小珠進(jìn)行活化，然后將患者各自的細(xì)胞注入體內(nèi)，獲取MM特異性T細(xì)胞。目前已嘗試了多種策略來(lái)增加體外擴(kuò)增，并且MILs一旦注入體內(nèi)，傳送至骨髓，進(jìn)而產(chǎn)生持續(xù)的抗骨髓瘤活性。

　　免疫學(xué)家IvanBorrello博士說(shuō)，研究中大量活化的MILs可以選擇性地靶向并殺滅骨髓瘤細(xì)胞，MIL輸注后達(dá)到完全緩解的患者最有可能表現(xiàn)出持久的MILs，而大多數(shù)未達(dá)到完全緩解的患者表現(xiàn)出缺乏骨髓瘤抗原特異性T細(xì)胞。

　　研究證實(shí)，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）可使黑色素瘤患者產(chǎn)生持久的臨床緩解。在清髓（如美法侖）后輸注MILs，在骨髓微環(huán)境中的活性可能相對(duì)地降低脫靶效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)Stadtmauer博士所說(shuō)，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)很有可能快速推動(dòng)該方案進(jìn)入臨床領(lǐng)域。但他也表示，應(yīng)用該方案的同時(shí)，可能需要額外添加免疫治療如腫瘤疫苗，進(jìn)而有助于維持持續(xù)的抗骨髓瘤效應(yīng)。

　　CAR-T細(xì)胞療法

　　嵌合型抗原受體基因修飾的T細(xì)胞（CAR-T）是通過(guò)基因修飾的手段，使能特異性識(shí)別靶抗原的單克隆抗體的單鏈可變區(qū)（scFv）表達(dá)在T細(xì)胞表面，同時(shí)scFv通過(guò)跨膜區(qū)與人工設(shè)計(jì)的T細(xì)胞胞內(nèi)的活化增殖信號(hào)域相耦連。這樣，單克隆抗體對(duì)靶抗原的特異性識(shí)別與T細(xì)胞的功能相結(jié)合，產(chǎn)生特異性的殺傷作用，而且CAR-T能夠以非MHC限制性的方式殺傷靶細(xì)胞。之前研究證實(shí)了抗CD19CAR-T細(xì)胞治療血液腫瘤取得了較好的療效。雖然MM的異常漿細(xì)胞幾乎不表達(dá)CD19，但仍有一群低分化的CD19陽(yáng)性細(xì)胞與耐藥和疾病進(jìn)展有關(guān)。高度預(yù)處理的患者在SCT后接受這一療法治療后達(dá)到了完全緩解。

　　2016年ASH大會(huì)報(bào)道的新數(shù)據(jù)顯示，3/10例患者在接受抗CD19CAR-T細(xì)胞治療和挽救性SCT后的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到或超過(guò)SCT一線(xiàn)治療后的PFS。研究人員表示，這一數(shù)據(jù)支持了抗CD19CART細(xì)胞療法的臨床療效。

　　抗CD19CART細(xì)胞療法已被證實(shí)可有效治療多種B系腫瘤，其他類(lèi)型的CAR-T細(xì)胞療法治療MM的療效也在研究之中。本次ASH大會(huì)期間，研究人員報(bào)道了探討靶向B細(xì)胞成熟抗原（BMCA）的CARs的1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。6例可評(píng)估的患者的MM細(xì)胞均表達(dá)BMCA。其中，1例達(dá)到完全緩解且骨髓最小殘留病變達(dá)陰性，1例達(dá)到很好的部分緩解，2例接受CAR-T細(xì)胞輕微暴露的患者達(dá)到了短暫的最小響應(yīng)。雖然有5例發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），但均可通過(guò)支持治療得以控制。研究中發(fā)生了4級(jí)毒性反應(yīng)，但療效可觀和毒性可控促進(jìn)了BMCACAR-T細(xì)胞療法后續(xù)研究的開(kāi)展。

　　利用工程T細(xì)胞治療癌癥最早的臨床試驗(yàn)依賴(lài)于克隆T細(xì)胞受體（TCRs）的表達(dá)，這些TCRs對(duì)腫瘤抗原具有靶向親和力。TCRs既能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)抗原，也能夠識(shí)別胞外抗原，但這種廣泛的識(shí)別依賴(lài)于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的存在。TCR療法使80%的MM晚期患者接受自體干細(xì)胞移植后有臨床反應(yīng)。另外，研究人員表示，類(lèi)似于MILs和CAR-T細(xì)胞療法，TCRs可能與其他可選方案聯(lián)合（如骨髓瘤細(xì)胞靶向疫苗）應(yīng)用時(shí)才能發(fā)揮其最大的潛力。

　　另外，除了過(guò)繼細(xì)胞療法聯(lián)合疫苗之外，還包括疫苗聯(lián)合抑制骨髓微環(huán)境其他成分的藥物，如檢查點(diǎn)抑制劑。

　　研究人員表示，這些試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，目前MM的免疫治療具有很大的應(yīng)用前景，隨著對(duì)MM發(fā)病機(jī)制及其免疫機(jī)理的研究深入，MM免疫治療的療效仍然有很大的提升空間。MM的治療仍然是影響其生存及預(yù)后的關(guān)鍵因素，隨著對(duì)MM瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間研究的不斷進(jìn)展，使MM的免疫療法進(jìn)一步提高，可以改善患者的預(yù)后，希望最終可以根治MM并為患者帶來(lái)福音。

看本篇文章的人在健客購(gòu)買(mǎi)了以下產(chǎn)品更多>

本品增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣煛⒎暖熂奥?lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。

健客價(jià)：￥99.9

本品可增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其他實(shí)體瘤患者。

健客價(jià)：￥130

本品可增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。

健客價(jià)：￥171

健客價(jià)：￥98

1.用于18歲以上的慢性乙型肝炎患者。因18歲以后胸腺開(kāi)始萎縮，細(xì)胞免疫功能減退； 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷??； 3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）； 4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病； 5.腫瘤的輔助治療。

健客價(jià)：￥52.9

1、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見(jiàn)包裝內(nèi)部說(shuō)明書(shū))

健客價(jià)：￥22

本品為免疫刺激劑（immunostimulant），適用于細(xì)胞免疫功能低下患者： 1.呼吸道反復(fù)感染（氣管炎、支氣管炎）； 2.耳鼻喉科反復(fù)感染（鼻炎、鼻竇炎、耳炎、咽炎、扁桃體炎）； 3.泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染； 4.婦科反復(fù)感染；可用于預(yù)防感染性期病癥，縮短病程，減輕疾病的嚴(yán)重度，減少反復(fù)發(fā)作次數(shù)，也可作為急性感染時(shí)抗菌藥物治療的輔助用藥。

健客價(jià)：￥35

本品為免疫刺激劑，適用于細(xì)胞免疫功能低下的下列患者： 1.呼吸道反復(fù)感染（氣管炎、支氣管炎）； 2.耳鼻喉科反復(fù)感染（鼻炎、鼻竇炎、耳炎、咽炎、扁桃體炎）； 3.泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染； 4.婦科反復(fù)感染；并可用于預(yù)防感染急性期病癥、縮短病程、減輕疾病的嚴(yán)重度、減少反復(fù)發(fā)作的次數(shù)、也可作為急性感染時(shí)抗菌藥物治療的輔助用藥。

健客價(jià)：￥148

1、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。

健客價(jià)：￥35.5

1.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）。 4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾?。ㄈ纾翰《拘愿窝?，預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等）。 5.腫瘤的輔助治療。

健客價(jià)：￥81.5

1.用于慢性乙型肝炎患者。2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）。4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾?。ㄈ纾翰《拘愿窝?，預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等）。5.腫瘤的輔助治療。

健客價(jià)：￥46.9

1.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等)。 4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病(如：病毒性肝炎，預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等)。 5.腫瘤的輔助治療。

健客價(jià)：￥75

本品為免疫增強(qiáng)劑，用于細(xì)胞免疫功能受抑制的患者反復(fù)發(fā)作的上、下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和婦科感染。用以減少急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；也可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助用藥。

健客價(jià)：￥20

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞白血病、神母細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

健客價(jià)：￥40

調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫。

健客價(jià)：￥168

健客價(jià)：￥189

補(bǔ)益精氣，健脾養(yǎng)心。對(duì)細(xì)胞免疫功能和血象有一定的保護(hù)作用。用于食管癌、胃癌及原發(fā)性肺癌患者放、化療所致的所陰兩虛、心脾不足證。

健客價(jià)：￥99

本品為免疫增強(qiáng)劑，適用于細(xì)胞免疫功能低下的臨床患者： 1.上下呼吸道反復(fù)感染（咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎）； 2.耳鼻吼科反復(fù)感染（鼻炎、鼻竇炎耳炎、咽炎扁桃體炎）； 3.泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染 4.婦科感染用以減少急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；本品也可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助用藥。

健客價(jià)：￥28

本品為免疫調(diào)節(jié)劑，適用于： 1.上下呼吸道反復(fù)感染（咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎）； 2.耳鼻喉科反復(fù)感染（鼻炎、鼻竇炎、中耳炎）； 3.泌尿系統(tǒng)感染； 4.婦科感染； 5.化療后細(xì)胞免疫功能低下的臨床患者。用以減少急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度，本品也可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助用藥。

健客價(jià)：￥38