兒童偏頭痛一直是偏頭痛領(lǐng)域的治療盲點，目前指南對這一群體的推薦也仍有不足。近日，NEJM雜志上發(fā)表了一篇專門針對兒童和青少年群體開展的偏頭痛預(yù)防研究，探索了阿米替林和托吡酯對偏頭痛預(yù)防的療效，可惜的是，此次研究未能帶來理想的結(jié)果。

　　在美國，有約600多萬名兒童和青少年患有偏頭痛，其中大多數(shù)人的頭痛持續(xù)至成年，對生活質(zhì)量造成的影響以及經(jīng)濟上的損失是重大的。目前，偏頭痛的兒科臨床實踐指南主要基于專家共識，而不是基于證據(jù)，并且目前美國FDA并未批準任何針對12歲以下兒童患者的偏頭痛預(yù)防藥物。

　　針對這一現(xiàn)狀，來自美國的學(xué)者開展了一項名為兒童和青少年偏頭痛預(yù)防（CHAMP）的研究，測試了阿米替林和托吡酯兩種藥物的藥效。根據(jù)此前針對兒科頭痛專家的調(diào)查結(jié)果，阿米替林和托吡酯是最常用的兒科偏頭痛預(yù)防藥物，而已有研究顯示，這種疾病對于安慰劑的反應(yīng)較好，反應(yīng)率高達50%～60%。

　　調(diào)查顯示，兒科專家認為患者頭痛天數(shù)減少50%或更多，方可達到臨床上有意義的終點。基于這一點，本次研究的主要終點共設(shè)三個假說，即為期24周試驗的最后28天，比最初28天的基線期頭痛天數(shù)減少50%以上；阿米替林和托吡酯將比安慰劑療效更好；以及阿米替林和托吡酯中的一種藥將比另外一種提供更好的緩解作用。

　　研究回顧

　　CHAMP研究是一項第3期、多中心、雙盲的隨機對照試驗。該研究主要納入8至17歲的兒童和青少年，分別將其隨機分組至阿米替林組（每天每公斤體重1mg）、托吡酯組（每天每公斤2mg）和安慰劑組，三組的患者數(shù)比例為2：2：1。共有361例患者接受了隨機分組，其中328例被納入主要療效分析，132例出自阿米替林組，130例出自托吡酯組，66例出自安慰劑組。

　　研究者根據(jù)國際頭痛障礙分類第2版對患者進行篩選，納入標準需滿足該分類定義中伴或不伴先兆的偏頭痛，或沒有連續(xù)性頭痛的慢性偏頭痛的診斷。小兒偏頭痛殘疾評估量表（PedMIDAS）的得分為11至139分（該得分的總體范圍為0至240分，得分為0至10分表示無殘疾，11分以上即有殘疾）。此外，患者需滿足在28天的基線期間，頭痛日記顯示有4天或更多天的頭痛發(fā)作。

　　研究的用藥劑量為阿米替林每天每公斤體重1mg，或托吡酯每天每公斤體重1mg。在8周的時間內(nèi)，每2周增加一次劑量，并基于藥物的副作用調(diào)整劑量。在達到最高劑量后，則開始16周的恒定劑量維持階段。

　　研究比較了最初的28天基線期與24周試驗的最后28天，頭痛天數(shù)相對減少50%或更多則為達到主要終點。次要終點則是頭痛相關(guān)的殘疾、頭痛天數(shù)、研究完成者的數(shù)目和在治療期間出現(xiàn)的嚴重不良事件。然而，在中期分析中，由于發(fā)現(xiàn)藥物治療無效，研究提前結(jié)束。此時研究結(jié)果相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

　　主要終點

　　各組間沒有顯著差異，達到主要終點的患者比例分別為阿米替林組52%，托吡酯組55%，安慰劑組61%；

　　P值：阿米替林vs.安慰劑，P=0.26；托吡酯vs.安慰劑，P=0.48；阿米替林vs.托吡酯，P=0.49。

　　次要終點

　　在頭痛相關(guān)殘疾、頭痛天數(shù)或完成24周治療期的患者的百分比方面，組間同樣沒有顯著差異。

　　不良反應(yīng)

　　與安慰劑組相比，阿米替林組或托吡酯組的患者具有更高的不良事件發(fā)生率；

　　阿米替林組與安慰劑組對比：疲勞30%vs.14%，口干25%vs.12%；

　　托吡酯組與安慰劑組對比：感覺異常31%vs.8%，體重減輕8%vs.0%。

　　阿米替林組中有3名患者發(fā)生情緒改變的嚴重不良事件，托吡酯組中有1名患者有自殺企圖。

　　研究反思

　　該研究由于結(jié)果顯示無效而提前終止，即是說阿米替林和托吡酯這兩種藥物，在預(yù)防兒童偏頭痛，減少24周內(nèi)的頭痛發(fā)作次數(shù)方面并不比安慰劑更有效。試驗期間，美國FDA批準了托吡酯用于12歲至17歲青少年的發(fā)作性偏頭痛，但這一結(jié)果或許提示兒科偏頭痛的預(yù)防藥物可能需要復(fù)核。

　　本研究結(jié)果再次體現(xiàn)出了安慰劑效應(yīng)的強大之處。研究中得出的安慰劑反應(yīng)率與既往類似研究中報道的反應(yīng)率類似，而這種安慰劑效應(yīng)對于兒童和青少年患者可能是有益的。此外，研究中并未發(fā)現(xiàn)安慰劑或藥物反應(yīng)與年齡之間的相關(guān)性。而如果本次研究并未提前終止，而是招收了足夠數(shù)量的樣本，那么完成完整24周治療的患者比例很可能在安慰劑組和治療組中顯示出差異。

　　考慮到該研究的無效結(jié)果，以及阿米替林和托吡酯組中報道的不良事件和嚴重不良事件，可以看出，在兒科偏頭痛預(yù)防中，使用這些藥物并沒有獲得理想的風(fēng)險獲益比，至少在為期24周的持續(xù)研究中是這樣的。

　　因此，這項研究告訴我們，雖然對于成人偏頭痛患者而言，阿米替林和托吡酯已經(jīng)顯示出了獲益，但治療成人偏頭痛患者的模式可能并不適用于兒科患者。