寫在前面：關(guān)于心源性休克的搶救首選哪種血管活性藥，是廣大臨床工作者十分關(guān)心的問題。2010年NEJM一篇文章改寫了指南，但其結(jié)論的可靠性究竟有多少？您的用藥習(xí)慣是什么？歡迎您投票~

　　文章緣起：一位心肌梗死伴大量二尖瓣反流、致心源性休克患者在用去甲腎上腺素維持血壓。會診時我問為什么不用多巴胺，經(jīng)治醫(yī)生振振有詞地說，這是指南推薦的啊。我一時語塞。

　　在一些大醫(yī)院、尤其是重癥監(jiān)護室，有把去甲腎上腺素作為心源性休克搶救首選用藥的趨勢；其實，多巴胺與去甲腎上腺素雖然都是升壓藥，但這兩者的機制是不一樣的，選擇哪個藥物應(yīng)該根據(jù)患者的血流動力學(xué)受損機制，而非根據(jù)單一、有特定入選條件的臨床研究結(jié)論。本文針對2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一篇比較這兩個藥物的文章進行分析與評論，以期對這個問題有一個較明確的認識，不對之處，歡迎大家批評指正。

　　傳統(tǒng)用藥習(xí)慣被顛覆

　　臨床上不同的患者，其引起心源性休克的主要原因不同，心輸出量與外周血管阻力的匹配不同；而各類血管活性藥物的作用機制亦不同，不同劑量產(chǎn)生的效應(yīng)不同，故臨床上大家經(jīng)常搭配使用這些藥物以進行血流動力學(xué)方面的取長補短。多巴胺與去甲腎上腺素作為不同機制的血管活性藥物，均具有升壓作用，但長期以來心血管醫(yī)生并不首選去甲腎上腺素作為升壓藥物，因為它激活α受體為主，對外周血管、冠狀動脈都是收縮的，對于衰竭的心臟，去甲腎上腺素增加后負荷，加重左室負擔(dān)，增加冠脈痙攣風(fēng)險。

　　然而，急診醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新指南，《2015年FICS成人心源性休克管理建議》(1)明確且強烈建議應(yīng)用去甲腎上腺素而非多巴胺作為維持灌注壓的首選措施，這在許多方面顛覆了臨床多年的用藥習(xí)慣。

　　最新指南推薦的證據(jù)來源

　　最新指南的推薦基于怎樣的證據(jù)或試驗基礎(chǔ)？其實，這主要是依據(jù)2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》一項多中心隨機試驗，其比較了多巴胺和去甲腎上腺素在休克治療中的應(yīng)用(2)。研究結(jié)論是，休克患者使用多巴胺作為一線升壓藥物，與去甲腎上腺素相比，盡管兩組總體死亡率沒有顯著差異，但在心源性休克亞組分析中，多巴胺組有更高的死亡率和更多的心律失常發(fā)生率(心源性休克亞組p=0.03)。

　　該試驗納入了1679例休克患者，隨機分組為多巴胺組（858例）和去甲腎上腺素組（821例），分別使用多巴胺20μg/（kg·min）或去甲腎上腺素0.19μg/（kg·min），當使用上述藥物仍不能維持患者的血壓時，則可增加開放標簽的去甲腎上腺素、腎上腺素或加壓素。該研究的主要終點是28天死亡率，次要終點包括不需要器官支持的天數(shù)和不良事件的發(fā)生率。

　　結(jié)果顯示，兩組之間28天死亡率沒有顯著差異(多巴胺vs.去甲腎上腺素52.5%vs.48.5%，OR1.17,95%CI0.97～1.42,p=0.10)。但多巴胺組的心律失常事件高于去甲腎上腺素組[207起事件（24.1%）對102起事件（12.4%），p<0.001],分別有52例和13例患者因嚴重心律失常而退出研究（p＜0.001）。亞組分析顯示，與去甲腎上腺素相比，多巴胺與280例心源性休克患者中的28天死亡率增加相關(guān)；而感染性休克患者或低血容量性休克患者中無此相關(guān)性(心源性休克p=0.03，感染性休克p=0.19，低血容量性休克p=0.84)。

　　在討論部分，研究者對當時2004年版ACC/AHA指南(3)提出質(zhì)疑，因為后者建議以多巴胺作為急性心肌梗死低血壓患者的首選升壓藥。

　　這一結(jié)論的可靠性有多少？

　　這個研究結(jié)論真實可靠嗎？我們不妨再仔細看看這篇文章的設(shè)計與結(jié)論。

　　第一，用藥后的目標血壓沒有確定，由管床醫(yī)生隨意決定的，然后，多巴胺組可以被允許的最大劑量高達20ug/（kg·min），因為按照研究方案，只有高達20ug/（kg·min）而血壓不滿意時才允許加用去甲腎上腺素或者其他升壓藥。這樣不難想像，大部分分入多巴胺組的患者其接受的藥物劑量是在嚴重收縮血管的藥量，而不是在強心的劑量范圍。我們不禁要問，假設(shè)該研究多巴胺被允許的最大劑量是10μg/（kg·min），那結(jié)果還會是一樣的嗎？此外，從基線水平的心臟指數(shù)（CI）看，去甲腎上腺素組的CI更低（2.77&plusmn;1.16vs.3.11±1.35，p<0.05），這種基線的不匹配，使得混淆因素更加復(fù)雜化。

　　第二，心源性休克亞組在兩組中分別有135例與145例，占比不到17％；且這些患者中又有部分心包填塞、肺栓塞、瓣膜病、擴張性心肌病以及其他心肺轉(zhuǎn)流性疾病，真正的心肌梗死后心源性休克也就占到其中的50％左右。這些不同機制的血流動力學(xué)改變患者，要指望從一個血管活性藥物的大劑量滴定來維持血壓，并且在極端的醫(yī)療狀態(tài)中接受兩個不同機制血管活性藥物的隨機分組，本身就是不人道的，甚至是違背倫理的。通過這些混雜因素眾多的、不同血流動力學(xué)改變的、但通通被冠名為“心源性休克”的患者，得出兩種不同作用機制的血管活性藥物的所謂“好與不好”，恐怕很難適合真正的心源性休克患者。

　　在心源性休克這種危急狀態(tài)下，是應(yīng)該按照病理生理改變來用藥，還是按照“循證醫(yī)學(xué)”來用藥？我們知道，所有左心瓣膜反流性疾?。ǘ獍?，主動脈瓣反流，甚至包括室間隔破裂），首選增加外周血管阻力的去甲腎上腺素都會導(dǎo)致血流動力學(xué)的進一步惡化，臨床上是禁忌的。而左心梗阻性疾病，如二尖瓣狹窄、主動脈瓣狹窄或者肥厚梗阻性心肌病，其低血壓的糾正主要依賴于機械性狹窄的解除，而此時血管活性藥物的作用非常有限。心包填塞，肺梗死等前負荷不足所導(dǎo)致的低血壓，關(guān)鍵也在于機械病因的解除。心肌梗死大面積心肌損傷導(dǎo)致的心源性休克，其外周血管阻力往往已經(jīng)代償性增加了，再用縮血管藥物增加外周血管阻力來維持血壓，將使左心室的后負荷明顯增加。

　　長期以來，休克、特別是心源性休克的搶救藥物，都是需要在床邊仔細地根據(jù)臨床狀態(tài)，且常常需要根據(jù)不同血流動力學(xué)機制的藥理進行組合的，比如部分強心、部分縮血管藥物的聯(lián)合，希望通過一種藥物的簡單使用來解決問題顯然不科學(xué)。

　　第三，多巴胺組心律失常發(fā)生率更高，其中絕大部分是房顫；作為興奮β受體為主的藥物，在劑量增加過程中房性心律失常，尤其房顫增加，本身就在意料之中。然而，文中并沒有提及這些患者是否入組前就有房顫，亞組中的心律失常比例以及因其而退出的比例也沒有提及。

　　第四，反觀藥物導(dǎo)致心肌梗死的比例，多巴胺組有19例（2.2％），去甲腎上腺素組有25例（3.0％），雖沒有統(tǒng)計學(xué)方面的意義，但去甲腎上腺素對冠狀動脈的影響，導(dǎo)致冠狀動脈收縮與痙攣是明確的。也有不少報道，大劑量縮血管藥物的使用（例如去甲腎上腺素）可增加心源性休克患者的死亡率(4)。

　　最后，兩組中皮膚缺血的比例，多巴胺組有5.6％而去甲腎上腺素組4.1％，雖沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義，但從另一個角度說明，多巴胺的劑量大到基本按照血管收縮劑來使用了，能指望它是個真正的“多巴胺”？

　　再議心源性休克的病理生理

　　心源性休克是由心輸出量下降所致的嚴重終末器官低灌注狀態(tài)，是心內(nèi)科以及急診科醫(yī)師常見且不容小覷的危重癥。約70%的心源性休克由急性ST段抬高型心肌梗死所致的左心泵衰竭所致（不論是否伴有機械并發(fā)癥），其中有三分之二的病例發(fā)生于入院后48小時內(nèi)(1)。

　　生理學(xué)告訴我們維持動脈血壓的基本機制：平均動脈壓mBP=CO*TPR，CO（心輸出量），TPR（外周血管阻力）；而CO＝SV＊HR（心輸出量＝每搏搏出量＊心率）。因此，任何心臟搏出量降低，最先的代償總是心率增快，其次為了維持動脈血壓，循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)的第二招就是外周血管阻力增加。

　　心源性休克的主要病理生理特點和過程是：

　?、儆捎谛募乐負p傷導(dǎo)致心泵衰竭，心輸出量急劇減少，使血液蓄積在左心室，以致左室容積增大，舒張末期壓力升高。而未損傷的心肌則根據(jù)Frank-Starling原理加倍做功進行代償,以維持正常的心排出量。然而，當通過代償機制來提高左室充盈壓也不能維持足夠的心排出量，以致心臟指數(shù)（CO）低于2.2升/分米時,則將出現(xiàn)灌注不足，引起一系列臨床癥狀?；旧虾偷脱萘啃孕菘讼嗤Ｔ谠缙谝蛉毖毖跛劳?；

　?、诙鄶?shù)患者由于應(yīng)激反應(yīng)和動脈充盈不足，使交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺增多，小動脈、微動脈收縮，外周血管阻力增加，致使心臟后負荷加重；但有少數(shù)患者外周阻力是降低的（可能是由于心室容量增加，剌激心室壁壓力感受器，反射性地引起心血管運動中樞的抑制）；

　?、劢桓猩窠?jīng)興奮，靜脈收縮，回心血量增加，而心臟不能把血液充分泵入動脈，因而中心靜脈壓和心室舒張末期容量和壓力升高；

　　④常比較早地出現(xiàn)較為嚴重的肺淤血和肺水腫，這些變化又加重心臟的負擔(dān)和缺氧，使得心泵功能進一步惡化。

　　多巴胺與去甲腎的藥理機制

　　雖然都是擬交感神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺類藥物，都能升高血壓，但多巴胺和去甲腎上腺素這兩種藥物的作用機制卻大不相同。

　　多巴胺是去甲腎上腺素的前體，對心血管的作用呈劑量依賴性。小劑量[<2μg/（kg·min）]可興奮多巴胺受體D1，從而達到擴張腎血管，增加腎血流量，以增加尿量的作用；而中等劑量[2~10μg/（kg·min）]通過興奮β受體，通過正性肌力作用增加心肌收縮力、提升心率以及增加心排血量，同時收縮外周血管，從而達到維持血壓并改善心功能的作用。而應(yīng)用大劑量多巴胺[10~20μg/（kg·min）]時，主要激動α1受體，使得體循環(huán)動靜脈收縮，全身血管阻力增高，進一步出現(xiàn)微循環(huán)障礙，甚至對心衰不利。因此治療心源性休克，多巴胺劑量不宜超過10μg/（kg·min）(5)。

　　既往人們認為，多巴胺升壓的同時，除了對心血管系統(tǒng)的作用，還對腎臟功能和內(nèi)臟血供有一定保護作用。小劑量多巴胺增加尿量和肌酐清除率的作用主要是來自心輸出量增加而改善腎臟灌注，從而增加尿量(6)。此外，其利尿機制可能與抑制腎小管上皮細胞Na+-K+ATP酶和抑制醛固酮的釋放有關(guān),減少腎小管對鈉的重吸收，進一步減少水重吸收而達到利尿作用(7)。

　　但近來也有meta分析提示其并未提高急性腎衰竭患者的生存率或降低腎衰竭的發(fā)生率(8)，更有研究提示多巴胺增加利尿同時增加髓質(zhì)氧耗,因此增加髓質(zhì)缺血的危險而不是改善髓質(zhì)缺血(9)。

　　《2008年嚴重膿毒癥和感染性休克治療的國際指南》(10)中提出：低劑量的多巴胺對感染性休克患者腎臟沒有保護作用。

　　相比之下，去甲腎上腺素具有強烈的α受體激動作用，可引起血管極度收縮，從而使得血壓升高、增加冠狀動脈血流；同時，去甲腎上腺素也能一定程度激動β受體，增強心肌收縮力，理論上能增加心排血量。小劑量每分鐘0.4μg/kg時，β受體激動為主；用較大劑量時，以a受體激動為主。

　　但整體上，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)勝過其直接加快心率作用，故心率減慢。由于去甲腎上腺素強烈的縮血管效應(yīng)，外周阻力增高后心臟射血阻力亦增大，其實心排除量并不明顯增加，有時甚至有所下降；此外，其還可能減少內(nèi)臟血流，導(dǎo)致灌注下降，進而損傷腎功能，但亦有動物試驗表明，其對腎血流量的影響主要是引起入球小動脈和出球小動脈收縮，且對后者的影響大于前者，故能提高腎小球灌注壓和有效濾過壓，增加尿量(11,12)。但這些研究都是基于感染性休克的前提下，在心源性休克中并無相應(yīng)證據(jù)。

　　因而，根據(jù)這兩種藥物的作用機制，當?shù)脱獕河尚妮敵隽肯陆狄饡r，應(yīng)該首選多巴胺；而低血壓如果由外周血管阻力降低所致，應(yīng)該首選去甲腎，以矯正相應(yīng)的血流動力學(xué)異常。

　　心源性休克的用藥選擇

　　心源性休克時，泵衰竭導(dǎo)致了心排量減低，并導(dǎo)致外周低灌注，此時升壓是通過強心更重要還是縮血管更重要，成為大家熱議的核心。其實，解決始動因素——泵衰竭，才能解決根本問題，此時考慮應(yīng)該應(yīng)用正性肌力藥物糾正泵衰竭。如果應(yīng)用去甲腎上腺素反而會因為過度而強大的縮血管效應(yīng)致使外周阻力過高，一來增加心臟后負荷、二來腎臟灌注不足，導(dǎo)致腎前性AKI（急性腎損傷），反過來間接導(dǎo)致心源性休克惡化。

　　從另外一個角度來說，對于心源性休克的患者，應(yīng)用多巴胺還是去甲腎上腺素，還取決于患者的CO（心輸出量）與TPR（外周血管阻力）的平衡，究竟此時的維持血壓因素是外周血管阻力過低還是心輸出量不行？每個患者可能有不同階段，不同的變化。需要仔細甄別，不斷調(diào)整。多巴胺與去甲腎針對的一個是CO，一個是TPR，兩者不是對手，是伙伴，非要在兩個不相伯仲的優(yōu)勢選項里企圖做最優(yōu)選擇，一個藥用到底并不合適?；谶@個基礎(chǔ)上的臨床試驗，也不適合臨床實際，得出來的結(jié)果臨床也沒法用，我們只要問一句，為什么不可以兩藥盡早聯(lián)合？