Angelman綜合征是一種神經(jīng)發(fā)育疾病，其主要臨床表現(xiàn)是嚴重的智力障礙、發(fā)育遲緩、共濟失調(diào)、癲癇、語言缺失、自閉并伴隨不合適大笑等異常行為，所以該疾病又稱“快樂木偶癥”（happypuppetsyndrome）。Angelman綜合癥是由E3泛素連接酶UBE3A的突變或缺失導致的。而含有該基因的染色體片段15q11-q13重復或UBE3A的活性增加則導致自閉癥。

　　因此，UBE3A的不同突變導致兩種不同的疾病。自閉癥是起病于嬰幼兒時期的發(fā)育障礙疾病，表現(xiàn)為社會交往障礙、語言交流障礙、興趣狹窄和行為刻板。Angelman綜合癥和自閉癥不僅給患兒和家庭造成終生的痛苦，同時也為家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。深入研究UBE3A在神經(jīng)系統(tǒng)的功能對于理解Angelman綜合癥和自閉癥的發(fā)病機制具有重要的理論意義，也具有潛在的臨床應用潛力。

　　中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所張永清研究組多年來一直致力于研究神經(jīng)發(fā)育相關的神經(jīng)精神疾病病理發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)了多個調(diào)控突觸發(fā)育的基因。以經(jīng)典的模式動物果蠅為實驗材料，張永清組研究發(fā)現(xiàn)果蠅ube3a突變體的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）突觸的形態(tài)發(fā)育異常，突觸扣結數(shù)明顯增加。ube3a突變體神經(jīng)肌肉突觸熒光染料內(nèi)吞能力明顯減弱。

　　電生理結果顯示ube3a突變體在低頻刺激下突觸傳導正常，但在高頻刺激下則不能有效維持突觸傳遞，表明突觸內(nèi)吞缺陷。遺傳互作分析顯示，在ube3a突變體背景下，去掉一個拷貝的Tkv（編碼BMPI型受體）或BMP信號通路的其他組份能挽救NMJ過度生長的表型與內(nèi)吞缺陷。生化分析表明，Ube3a與Tkv存在物理相互作用，且Ube3a通過泛素化Tkv的第227位點賴氨酸從而促進其通過蛋白酶體降解。當Ube3a突變或缺失時，BMP信號通路上調(diào)，從而導致突觸過度生長和內(nèi)吞缺陷。與中科院上海生命科學研究院神經(jīng)科學研究所的熊志奇組的合作研究發(fā)現(xiàn)Ube3a對Tkv負調(diào)控作用在哺乳動物中保守。這些結果為理解Angelman綜合癥以及自閉癥的發(fā)病機理以及治療藥物的篩選提供了新的思路和靶點。

　　該研究結果在線發(fā)表于5月27日的生物國際期刊PLoSGenetics。張永清實驗室李文華、姚愛玉和智慧為本文的共同第一作者。該研究得到了中國科學院B類先導專項、國家自然科學基金委重大研究項目和科技部生殖與發(fā)育專項的資助。