美國(guó)范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授/副系主任Howard S. Kirshner, MD說(shuō)，雖然新藥最終不一定都上市了，但阿爾茨海默?。ˋD）治療領(lǐng)域的研究“非常活躍”。多種頗有前景的藥物治療或生物治療正在研發(fā)當(dāng)中，同時(shí)研究者也在探討神經(jīng)刺激、生活方式或行為調(diào)整等治療方式。在范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院第38屆當(dāng)代臨床神經(jīng)病學(xué)論壇上，Kirshner教授就當(dāng)前研究狀況進(jìn)行了總結(jié)。

　　新藥與老藥相結(jié)合

　　最新上市的一種藥品是Namzaric（由瑞士阿特維斯制藥公司生產(chǎn)），含固定劑量（14 mg或28 mg）的美金剛和10 mg 多奈哌齊。自2004年美金剛問(wèn)世以來(lái)，Namzaric是首個(gè)針對(duì)AD的新藥。該復(fù)方制劑可能適用于那些希望每天只服一片藥的患者；Kirshner教授說(shuō)，不過(guò)“我發(fā)現(xiàn)我的大部分AD患者都在接受多種藥物治療。”

　　兩項(xiàng)研究評(píng)估了美金剛-多奈哌齊復(fù)方制劑的長(zhǎng)期療效。2008年Atri等人開(kāi)展的一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，與單純使用膽堿酯酶抑制劑相比，該復(fù)方制劑能減緩認(rèn)知和功能減退。2012年Howard等人發(fā)現(xiàn)，該復(fù)方制劑的療效優(yōu)于多奈哌齊單藥治療。Kirshner教授說(shuō)：“關(guān)于美金剛的研究證據(jù)還不是非常強(qiáng)。”

　　Aducanumab減少淀粉樣蛋白結(jié)合

　　今年，研究者報(bào)告了有關(guān)aducanumab的陽(yáng)性結(jié)果，這是一種能對(duì)抗β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體。在一項(xiàng)Ib期研究中，166例前驅(qū)期或輕度AD患者被分配至接受安慰劑或aducanumab四種劑量之一（1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg）。每四周給藥一次，靜脈輸注，共治療54周。

　　PET成像結(jié)果顯示，3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg 劑量與淀粉樣蛋白結(jié)合顯著減少相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）來(lái)看，與安慰劑相比，3 mg/kg和10 mg/kg劑量顯著延緩了認(rèn)知減退，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Aducanumab的不良事件包括淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA），表現(xiàn)為水腫、炎癥或微小出血。Kirshner教授指出，在其他抗體治療期間也可能會(huì)出現(xiàn)ARIA。

　　Bapineuzumab和solanezumab在早期研究中表現(xiàn)出潛力，但I(xiàn)II期試驗(yàn)沒(méi)能證明其療效。不過(guò)，aducanumab試驗(yàn)與既往研究有所不同，因?yàn)檠芯空咭笫茉囌叩牡矸蹣拥鞍譖ET掃描結(jié)果呈陽(yáng)性。Kirshner教授說(shuō)：“或許這是一個(gè)更加純粹的真正患有AD的患者亞組。”今年9月，研究者招募到了III期試驗(yàn)的首例患者，該試驗(yàn)旨在評(píng)估aducanumab用于早期AD患者是否能延緩認(rèn)知損害和殘障進(jìn)展。

　　抗tau抗體減少腦量丟失

　　今年早些時(shí)候發(fā)表的研究證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了抗tau治療的潛在優(yōu)勢(shì)。Holtzman等人在P301S tau轉(zhuǎn)基因小鼠中評(píng)估了抗tau抗體HJ8.5的療效。小鼠接受生理鹽水、HJ8.5 10 mg/kg或者HJ8.5 50 mg/kg注射，每周一次，共3個(gè)月。研究者在9月齡時(shí)處死小鼠。

　　與生理鹽水相比，HJ8.5 50 mg/kg顯著減少了去垢劑不溶性tau蛋白以及皮質(zhì)和海馬組織的丟失量。該抗體還減少了海馬CA1區(qū)細(xì)胞層tau染色以及梨狀皮質(zhì)和杏仁核的磷酸化tau。此外，網(wǎng)屏試驗(yàn)顯示，接受了HJ8.5 50 mg/kg注射的小鼠的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙輕于對(duì)照組。最后，研究者發(fā)現(xiàn)，HJ8.5與BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中P301S tau聚集物攝取顯著增加以及血漿中tau增加相關(guān)。Holtzman等人很快就會(huì)啟動(dòng)HJ8.5人體試驗(yàn)；Kirshner教授說(shuō)：“或許會(huì)得出令人興奮的結(jié)果。”

　　電刺激和磁刺激

　　神經(jīng)刺激可能對(duì)AD患者的記憶功能有益，但到目前為止尚未發(fā)表相關(guān)的大規(guī)模研究數(shù)據(jù)。2013年，F(xiàn)ontaine等人評(píng)估了深部腦刺激（DBS）療法用于輕度認(rèn)知減退的AD患者的可行性和安全性。在篩查了110例患者之后，研究者找到了9例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者（包括年齡小于70歲，篩查前確診不足2年、MMSE介于20~24分并且存在明顯的情景記憶損害）。只有1例患者同意參與試驗(yàn)，接受了植入并且完成了試驗(yàn)。治療1年后，與基線相比，該患者的記憶評(píng)分穩(wěn)定?；颊邲](méi)有出現(xiàn)任何并發(fā)癥，對(duì)DBS耐受良好。Kirshner教授說(shuō)：“不過(guò)，在考慮讓患者接受DBS治療之前，我們還想看到有關(guān)其長(zhǎng)期效應(yīng)的證據(jù)。”

　　其他研究表明，其他創(chuàng)傷更小的方法也可能對(duì)患者有益。2011年，Bentwich等人對(duì)8例“很可能”AD患者實(shí)施了經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療，每日一次，共6周。結(jié)果顯示，TMS與阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知與臨床總體印象變化評(píng)分顯著改善相關(guān)。在2009年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，10例AD患者接受了經(jīng)顱直流電刺激，每次30分鐘，共3次。結(jié)果顯示，與假刺激組相比，電刺激能顯著改善視覺(jué)識(shí)別記憶，但對(duì)注意力沒(méi)有明顯作用。

　　治療行為癥狀

　　神經(jīng)科醫(yī)生有許多辦法來(lái)治療AD患者的行為癥狀，但仍應(yīng)當(dāng)隨時(shí)跟進(jìn)最新的研究進(jìn)展。例如，越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)警示，非典型抗精神病藥物可能與腦卒中、心臟病發(fā)作以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。但是，Kirshner教授說(shuō)：“只要患者是住在家里，而不是其他照護(hù)機(jī)構(gòu)，仍然可以使用非典型抗精神病藥物。”。神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)避免使用吩噻嗪類(lèi)藥物和氟哌啶醇，因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致錐體外系副作用（比如帕金森癥或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）的可能性相對(duì)較大，而且遠(yuǎn)期危害的證據(jù)也較多。苯二氮卓類(lèi)藥物具有成癮性傾向，可能加重記憶力減退，并且可能導(dǎo)致老年人跌倒。

　　曲唑酮和米氮平能改善睡眠，但應(yīng)避免使用苯海拉明，因?yàn)樗哂锌鼓憠A能效應(yīng)，而且可能會(huì)加重記憶力減退。針對(duì)膀胱功能障礙的藥物，比如奧昔布寧，也具有類(lèi)似的副作用。Kirshner教授說(shuō)，認(rèn)知行為治療可能會(huì)改善行為癥狀，但“運(yùn)用起來(lái)并不簡(jiǎn)單”。

　　未來(lái)還有希望?

　　Kirshner教授繼續(xù)說(shuō)道：“目前，就AD而言，我們?nèi)匀恢挥袑?duì)癥治療方法。”“還沒(méi)有任何神經(jīng)保護(hù)治療的療效得到證實(shí)?？沟矸蹣拥鞍字委煹难芯拷Y(jié)果令人相當(dāng)失望，但或許是我們干預(yù)的時(shí)間太晚了?，F(xiàn)在我們正在試圖解決這個(gè)問(wèn)題。應(yīng)該能獲得突破，我們拭目以待。”