綠茶在我國的發(fā)展歷史非常悠久，是產(chǎn)區(qū)最遼闊、品種最豐富、產(chǎn)量最多、消費區(qū)域最廣的茶種[1]，中國有句老話叫做“食藥同源”，綠茶也不例外，一直以來，綠茶中的茶多酚都被認(rèn)為能夠降低糖尿病和心血管疾病風(fēng)險[2-5]。

就在最近，一項發(fā)表于頂刊《SCIENCE》的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)子刊（影響因子17.2）上的研究再次說明了：綠茶可以用于治療糖尿?。∵@一次，綠茶不再是依靠茶多酚來進行“單兵作戰(zhàn)”，一種經(jīng)過改造的工程細胞在綠茶降糖的過程中起到了關(guān)鍵的作用。

綠茶化身細胞“指揮官”，降糖原來如此簡單？！

10月24日，以華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、上海市調(diào)控生物學(xué)重點實驗室、華東師范大學(xué)醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)研究中心的葉海峰教授團隊領(lǐng)銜，聯(lián)合深圳市第二人民醫(yī)院(深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院)馴化器官醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究開發(fā)中心牟麗莎研究員進行的“綠茶降糖”研究以封面文章形式發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。

“綠茶作為一種受歡迎的飲品，已有2000多年的飲用歷史，但實際上，我們還是低估綠茶的藥用價值……”研究的第一作者葉海峰教授在文章中這樣寫道。

當(dāng)人體攝入綠茶后，其中富含的茶多酚會迅速代謝為小分子抗氧化劑原兒茶酸（PCA），在這項頗具轟動性的研究中，葉海峰教授團隊將目光瞄準(zhǔn)了PCA。據(jù)葉海峰教授介紹，PCA在這個過程中擔(dān)當(dāng)了非常重要的角色——細胞的“指揮官”。

原兒茶酸控制開關(guān)（PCASwitch）設(shè)計原理示意圖

眾所周知，糖尿病最主要的病理機制就是胰島β細胞損傷帶來的胰島素分泌功能喪失，而β細胞的損傷一旦發(fā)生，便幾乎不可逆轉(zhuǎn)。換言之，如果能夠有一種細胞，代替受損的β細胞來分泌胰島素，糖尿病患者胰島素分泌不足、血糖難以控制的問題也就迎刃而解了！葉海峰教授團隊正是基于這一理念，設(shè)計了一種智能化工程細胞。

我們通過基因編輯，將一段能夠表達PCA受體的基因整合到細胞內(nèi)，這一段基因所表達的受體，在受到PCA調(diào)控時，能夠‘命令’工程細胞合成、分泌胰島素，從而解決糖尿病人胰島素分泌不足的問題。

微膠囊包裹的智能工程化細胞

在這項研究中，研究團隊主要來發(fā)了兩種可以識別PCA的細胞開關(guān)，分別為PCAon1.0和PCAon2.0，這種智能化細胞通過腹腔注射的方式移植進入已經(jīng)設(shè)計好的糖尿病生物模型（宿主）中，只要宿主攝入PCA達到一定濃度，細胞上的“開關(guān)”就會啟動，隨后細胞將開始分泌胰島素，這些胰島素將通過腹腔靜脈進入血液，參與血糖的代謝過程。

研究并非一帆風(fēng)順，起初的1.0版本，智能化細胞對PCA的靈敏程度低，必須通過靜脈輸注才能開啟細胞分泌胰島素的開關(guān)，口服PCA并不能達到治療的目的。

為了改進口服PCA不能調(diào)控細胞產(chǎn)生胰島素的缺點，葉海峰教授團隊使用了使用不動桿菌屬ADP1菌株[6]的已知PCA轉(zhuǎn)運蛋白（PcaK）將PCA泵入到智能化工程細胞中，這就是升級版的PCA開關(guān)系統(tǒng),通過這一系統(tǒng)，智能化細胞終于實現(xiàn)了對PCA的靈敏識別——能夠通過口服原兒茶酸的方式來打開細胞生產(chǎn)胰島素的開關(guān)。

按需定制，智能化不是浪得虛名！

除了能夠刺激智能化細胞合成、分泌胰島素，PCA還有另一重作用，那就是通過濃度改變來調(diào)節(jié)胰島素的合成劑量。

目前，智能化工程細胞已經(jīng)在非人靈長類動物的糖尿病模型中開始實驗性應(yīng)用，負(fù)責(zé)這一模塊的正是深圳市第二人民醫(yī)院(深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院)馴化器官醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究開發(fā)中心的牟麗莎研究員。

不同糖尿病患者需要的胰島素量并不相同，因此，在實驗中我們非常關(guān)注智能化細胞的分泌功能是否對PCA具有濃度依賴性。

牟麗莎研究員向“醫(yī)學(xué)界”介紹了研究的另一項發(fā)現(xiàn)：“目前在小鼠模型和靈長類（食蟹猴）模型中，都觀察到PCA濃度越高，智能化細胞分泌胰島素越多的現(xiàn)象。”

研究人員由此推斷，通過控制PCA的濃度，能夠?qū)崿F(xiàn)智能化細胞分泌胰島素的精準(zhǔn)控制，也就是說，的確能夠按照患者的個體化需要來定制細胞分泌胰島素的量，實現(xiàn)糖尿病的個體化干預(yù)。但目前階段，研究人員尚未確定PCA濃度和胰島素分泌量之間的精確對應(yīng)關(guān)系，據(jù)葉海峰教授介紹，這也是團隊下一階段的研究目標(biāo)之一。

PCA控制開關(guān)調(diào)控胰島素或GLP-1表達治療1型和2型糖尿病猴

前景大好，但技術(shù)難點仍然很多……

既能夠從根本上解決胰島素分泌問題，又能夠按需定制，這種療法離進入臨床還遠嗎？這可能是廣大糖尿病患者和內(nèi)分泌醫(yī)生最關(guān)心的問題，“醫(yī)學(xué)界”也帶著這個問題請教了兩位研究者。

“細胞的療法被認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的下一個前沿領(lǐng)域，但是由于缺乏安全且可以嚴(yán)格控制的遙控誘導(dǎo)劑，目前許多有前途的技術(shù)向臨床的應(yīng)用受到了限制。”葉海峰教授如是說。

雖然目前已有眾多細胞療法已經(jīng)投入使用，如針對癌癥的Car-T療法、針對血液系統(tǒng)腫瘤的干細胞移植等，但醫(yī)學(xué)上對于細胞療法的使用依然相當(dāng)謹(jǐn)慎和保守。

牟麗莎研究員一直致力于糖尿病動物模型的開發(fā)和胰島異種移植的研究，她也提到，雖然工程細胞在非人靈長類動物和小鼠中都表現(xiàn)出較為突出的治療效果，但距離用于糖尿病患者的臨床實踐，還有許多技術(shù)難關(guān)需要攻克。

“一方面是細胞的制備方面，目前一直使用的是人源性的HEK-293T細胞進行開關(guān)植入，在眾多干細胞中，這種細胞是比較容易操作的細胞，而其它類型的細胞是否也能成功植入，還有待進一步嘗試和驗證。”據(jù)葉海峰教授介紹，下一步他們將嘗試使用源于宿主的間充質(zhì)干細胞來制造工程細胞，以期最大程度地降低宿主抗移植物反應(yīng)（俗稱排異反應(yīng)）的發(fā)生風(fēng)險。

除此之外，還有細胞儲存、運輸、移植等技術(shù)問題，有待進一步的研究和探討，而由于動物實驗和實際的人體操作存在一定的差異，目前仍然不能預(yù)測這項療法何時能夠真正地走入臨床、用于治療。