二甲雙胍被國內(nèi)外多個(gè)指南推薦為2型糖尿病患者的首選用藥，近年來因其在降糖以外的獲益證據(jù)不斷出現(xiàn)，更是被推至了「神藥」境界。在CDS2018會(huì)議上，廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的梁瑜禎教授就「二甲雙胍在聯(lián)合治療中的地位」作了精彩的報(bào)告，報(bào)告中對(duì)二甲雙胍在降糖以外領(lǐng)域的應(yīng)用有效性與安全性進(jìn)行了詳細(xì)闡述，一起來學(xué)習(xí)。

二甲雙胍在降糖之外的作用

1.二甲雙胍抑制PM2.5引起的血栓形成

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在小鼠飲用水中給予二甲雙胍150mg/kg/天，然后在通用氣溶膠濃縮器中暴露于直徑<2.5μm的濃縮環(huán)境顆粒物（CAPS）或過濾凈化空氣連續(xù)3天，每天吸入8小時(shí)。

結(jié)果顯示，二甲雙胍能明顯縮短暴露于PM2.5的小鼠動(dòng)脈中血栓堵塞的時(shí)間，時(shí)間縮短到與凈化空氣中小鼠相接近的水平。

其機(jī)制可能為，二甲雙胍阻礙線粒體電子鏈，抑制活性氧的產(chǎn)生，使得鈣釋放通道（CARC）無法發(fā)揮作用，從而阻斷了PM誘導(dǎo)的IL-6釋放，進(jìn)而抑制動(dòng)脈血栓的形成。

2.二甲雙胍降低高血壓風(fēng)險(xiǎn)

研究人員從臺(tái)灣健康保險(xiǎn)報(bào)銷數(shù)據(jù)庫中招募了1999～2005年期間新診斷2型糖尿病患者，隨訪至2011年12月31日。

研究人員對(duì)4810名服用二甲雙胍和4810名從未服用的受試者通過傾向評(píng)分匹配對(duì)隊(duì)列進(jìn)行分析，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比。

結(jié)果顯示，服用二甲雙胍的患者高血壓風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且服用的時(shí)間越長，獲益越明顯。

3.二甲雙胍可降低癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

美國退伍軍人數(shù)據(jù)庫的回顧性隊(duì)列研究，納入超過65歲、服用二甲雙胍或磺脲類治療的2型糖尿病患者，患者基線無癡呆癥狀，至少隨訪2年，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)患者的癡呆危險(xiǎn)比。

結(jié)果顯示，服用二甲雙胍的患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)11%。

4.與二甲雙胍相比，胰島素治療者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高

2018年9月，西班牙和英國學(xué)者發(fā)表了一頂巢式病例對(duì)照研究，旨在調(diào)查抗糖尿病治療(單藥或聯(lián)合)與2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。

結(jié)果顯示，與二甲雙胍單藥治療相比，胰島素使用與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，二甲雙胍與磺脲類藥物聯(lián)用也是如此。

5.二甲雙胍的抗腫瘤作用

（1）一項(xiàng)Meta分析觀察了2型糖尿病患者中使用二甲雙胍和/或磺脲類藥物的所有癌癥和特定癌癥部位的風(fēng)險(xiǎn)并使用固定和隨機(jī)效應(yīng)模型擬合估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度。

結(jié)果顯示，使用二甲雙胍可降低所有癌癥風(fēng)險(xiǎn)達(dá)39%，其中結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)下降36%、胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)下降62%。

（2）另外一項(xiàng)研究，對(duì)中國臺(tái)灣地區(qū)1999～2005年間的國民健康保險(xiǎn)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及分析，選擇患有糖尿病的研究對(duì)象，根據(jù)是否服用二甲雙胍進(jìn)行分組和配對(duì)，觀察糖尿病患者是否被幽門螺桿菌感染以及是否接受根除幽門螺桿菌治療，隨訪時(shí)截止到2011年底。

結(jié)果顯示，曾經(jīng)使用二甲雙胍治療的糖尿病患者較從未使用者幽門螺桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)下降33%。因此，二甲雙胍減少糖尿病患者的胃癌風(fēng)險(xiǎn)可能與降低幽門螺旋桿菌感染有關(guān)。

（3）二甲雙胍最新的抗腫瘤機(jī)制可通過激活A(yù)MPK，磷酸化PD-L1，導(dǎo)致其功能不全以致被降解，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。此外，研究者在乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌小鼠模型中同時(shí)使用二甲雙胍和CTLA-4抑制劑進(jìn)行治療。

結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合CTLA-4抑制劑拮抗免疫檢查點(diǎn)通路，可使腫瘤負(fù)擔(dān)下降、生存率上升、CTLA活性上升，提示二甲雙胍可通過抑制CTLA-4通路發(fā)揮抗腫瘤作用。

二甲雙胍在非糖尿病人群中的應(yīng)用

1.二甲雙胍在糖尿病前期人群的安全性和有效性

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，二甲雙胍在糖尿病前期人群中應(yīng)用可顯著降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

如美國糖尿病預(yù)防研究（USDPP），3年干預(yù)可使IGT人群新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低31%；印度糖尿病預(yù)防研究（IndiaDPP），3年干預(yù)可使IGT人群新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低26.4%。

印度D-CLIP研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了578例超重/肥胖的成年人，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)的生活方式建議組，或?yàn)槠?個(gè)月的以美國DPP為基礎(chǔ)的生活方式干預(yù)+二甲雙胍組（隨訪第4個(gè)月時(shí)患者仍是糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)，則服用二甲雙胍500mgbid），糖尿病發(fā)病率為主要研究結(jié)果。

結(jié)果顯示，二甲雙胍干預(yù)組糖尿病發(fā)病率下降32%。

一項(xiàng)研究使用DPP基線和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型測量了19個(gè)臨床變量值來評(píng)估進(jìn)展為糖尿病的3年風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組糖尿病發(fā)病率降低58%，二甲雙胍單藥能降低31%；強(qiáng)化生活方式干預(yù)組恢復(fù)正常血糖的幾率增高24%，二甲雙胍單藥能增加11%。

2.二甲雙胍對(duì)甲狀腺疾病的影響

（1）二甲雙胍可改善甲狀腺功能減退患者的TSH水平

一項(xiàng)研究納入255例新診斷2型糖尿病患者，A組170例為甲狀腺功能正常，B組85例為甲狀腺功能減退，C組為80例甲狀腺功能正常并使用二甲雙胍治療5年以上患者。

結(jié)果顯示，B組經(jīng)二甲雙胍治療6個(gè)月后，TSH水平較基線值顯著下降，提示二甲雙胍可降低甲狀腺功能減退T2DM患者TSH水平。

另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入48名亞臨床甲狀腺功能減退患者，年齡在18至65歲之間，患者隨機(jī)分為二甲雙胍850mg或安慰劑兩組。結(jié)果顯示，二甲雙胍并未影響亞臨床甲狀腺功能減退患者的TSH水平。

（2）二甲雙胍可減小胰島素抵抗患者甲狀腺結(jié)節(jié)體積

一項(xiàng)前瞻性研究納入100名于2008年8月～2015年間新診斷胰島素抵抗患者（68名女性，32名男性），每個(gè)受試者遵循標(biāo)準(zhǔn)的飲食和運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，并接受二甲雙胍700mg/d治療6個(gè)月。

結(jié)果顯示，二甲雙胍治療后患者甲狀腺結(jié)節(jié)體積顯著減小。其機(jī)制可能與甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞表面TSH受體和胰島素/IGF-1受體接受生長和增殖信號(hào)，二甲雙胍通過改善胰島素抵抗減小甲狀腺結(jié)節(jié)體積相關(guān)。

3.二甲雙胍改善PCOS患者月經(jīng)周期

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入了經(jīng)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)確診的19名PCOS患者。研究干預(yù)為每日服用二甲雙胍治療24個(gè)月，主要結(jié)局指標(biāo)為治療期間月經(jīng)正常的患者比例。

結(jié)果顯示，不論患者按BMI還是睪酮水平分層，接受二甲雙胍治療后月經(jīng)周期正常患者的比例高于基線水平。二甲雙胍使用6個(gè)月內(nèi)均表現(xiàn)出月經(jīng)改善，月經(jīng)正常的比例從42%到47%，睪酮水平正常的超重患者在12個(gè)月后最有可能達(dá)到正常月經(jīng)。

二甲雙胍治療24個(gè)月可以改善超重和體重正常的PCOS婦女的月經(jīng)周期和大多數(shù)激素水平；大多數(shù)參數(shù)在治療6個(gè)月后達(dá)到大響應(yīng)和穩(wěn)定狀態(tài)。

目前二甲雙胍已經(jīng)成為PCOS一線用藥之一，二甲雙胍治療的多靶點(diǎn)效應(yīng)，可通過以下多個(gè)器官的作用達(dá)到改善胰島素抵抗、葡萄糖耐量、促排卵、調(diào)整月經(jīng)周期及減重的作用。

4.二甲雙胍降低體重

一項(xiàng)納入450例肥胖、孕前無糖尿病孕婦的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果顯示，二甲雙胍可減少非糖尿病孕母孕期體重增加，顯著降低子癇前期風(fēng)險(xiǎn)。

二甲雙胍具有眾多降糖外獲益，包括降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低高血壓病風(fēng)險(xiǎn)、抗腫瘤、改善PCOS月經(jīng)周期、改善胰島素抵抗、降低體重、降低神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)且不增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。