在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第二十一次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議上，來自中日友好醫(yī)院的邢小燕教授從兩個(gè)不同類型的低血糖病例入手，對(duì)胰島素治療與低血糖發(fā)生的甄別及處理這一內(nèi)容進(jìn)行了精彩的報(bào)告。

　　病例1

　　女性患者，73歲，H156cm，W45kg，BMI18.5kg/m2。2型糖尿病病史20年，高血壓病史40余年，冠心病病史20余年。自2006年以來一直營(yíng)養(yǎng)胰島素治療，近年來為預(yù)混人胰島素30R20u、18u/每日早、晚餐前30min皮下注射。HbA1c控制在6.2%~6.5%，平均血糖水平接近正常，由于患者對(duì)自己的血糖控制水平要求很嚴(yán)，很滿意自己的血糖結(jié)果。

　　2010年9月患者因“發(fā)作性意識(shí)障礙伴右側(cè)肢體無力”住入神經(jīng)內(nèi)科，頭顱MRI示“多發(fā)性腦梗死”。住院期間多次監(jiān)測(cè)到低血糖（最低2.6mmol/L），推測(cè)低血糖是老人發(fā)生腦梗死的直接誘因。經(jīng)過調(diào)整胰島素劑量及改善微循環(huán)等綜合治療，患者逐漸康復(fù)，血糖穩(wěn)定在FPG7.0mmol/L，餐后2h＜10mmol/L，未再發(fā)生低血糖情況。

　　邢小燕教授表示，這是一個(gè)對(duì)血糖追求完美的極端病例，直接的代價(jià)是嚴(yán)重低血糖誘發(fā)腦血管事件。老年糖尿病患者的血糖控制講究“安全達(dá)標(biāo)”，“安全”高于“達(dá)標(biāo)”，因?yàn)橐淮沃旅牡脱呛芸赡苁挂酝嗄甑慕堤桥Ω吨畺|流。隨后，邢小燕教授從低血糖的甄別和處理，合理設(shè)置控糖靶目標(biāo)兩方面對(duì)低血糖的處理進(jìn)行了闡述。

　　低血糖的生理應(yīng)答——血糖閾值

　　國(guó)際低血糖研究小組對(duì)低血糖的分類建議中，當(dāng)血糖≤70mg/dl（3.9mmol/L），取決于研究目的，一般無需報(bào)告；當(dāng)血糖＜54mg/dl（3.0mmol/L），血糖足夠低，可表明具有臨床意義的低血糖；嚴(yán)重低血糖時(shí)不再有明確切點(diǎn)，患者嚴(yán)重認(rèn)知障礙，需要外部援助才能恢復(fù)。

　　國(guó)際低血糖研究小組對(duì)低血糖重新分類的原因?yàn)椋禾悄虿』颊邆€(gè)體化差異、HbA1c水平變化和既往低血糖經(jīng)歷可導(dǎo)致對(duì)低血糖的反應(yīng)閾值不同，以某一特定血糖定義低血糖并不恰當(dāng)；定義和記錄對(duì)患者有直接和長(zhǎng)期危害的低血糖水平十分重要，將有利于比較低血糖干預(yù)治療的療效，也可用于meta分析以增加效力。

　　2017年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)采納國(guó)際低血糖研究組關(guān)于低血糖分類的建議，并指出臨床試驗(yàn)應(yīng)報(bào)告自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG），連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）（至少20分鐘）或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)血糖＜3.0mmol/L（54mg/dl）。

　　臨床研究顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，感知到低血糖和出現(xiàn)癥狀之間的潛在時(shí)間明顯縮短，從而導(dǎo)致無癥狀性低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加和認(rèn)知障礙易感性增加。根據(jù)無糖尿病家族史的非糖尿病患者數(shù)據(jù)，低血糖癥狀多在動(dòng)脈血糖2.8-3.2mmol/L時(shí)發(fā)生。因此，老年患者更易發(fā)生重度低血糖。而嚴(yán)重低血糖與不良預(yù)后密切相關(guān)，包括主要大血管事件、主要微血管事件、全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡等。

　　低血糖的處理

　　對(duì)于低血糖的處理，ADA做出如下推薦：

　　應(yīng)該詢問有發(fā)生低血糖危險(xiǎn)的人有無出現(xiàn)過癥狀性和無癥狀性低血糖（C）。

　　雖然任何形式的含有葡萄糖的碳水化合物都可以使用，但給予葡萄糖（15-20g）是發(fā)生低血糖時(shí)（血糖警戒值為3.9mmol/L）的首選治療方法。治療15分鐘后，如果SMBG顯示持續(xù)性低血糖，應(yīng)重復(fù)治療。一旦SMBG恢復(fù)正常，個(gè)體應(yīng)該吃一頓飯或零食以防止低血糖復(fù)發(fā)（E）。

　　對(duì)于發(fā)生臨床意義低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（定義為3.0mmol/L），應(yīng)該給予胰高血糖素。護(hù)理人員、學(xué)校工作人員和或這些人的家屬應(yīng)該知道胰高血糖素的使用。胰高血糖素的管理不限于保健專業(yè)人員（E）。

　　無意識(shí)或一次或多次嚴(yán)重低血糖事件應(yīng)重新評(píng)估治療方案（E）。

　　建議發(fā)生過無意識(shí)性低血糖或發(fā)生過一次臨床意義低血糖的胰島素治療患者應(yīng)提高其降糖靶目標(biāo)值（A）。

　　建議對(duì)已經(jīng)發(fā)生認(rèn)知功能下降的患者行持續(xù)認(rèn)知功能評(píng)估（B）。

　　病例2

　　患者75歲男性，主因持續(xù)發(fā)熱5天，乏力，納差，收入院。2型糖尿病病史20年，二甲雙胍及格列喹酮治療，血糖控制穩(wěn)定?；颊?年前因“急性腦梗死”，血糖升高，改為預(yù)混人胰島素30R治療，劑量波動(dòng)在10u-10u或14u-14u/早、晚餐前30min皮下注射，血糖控制穩(wěn)定。

　　既往史：青光眼和白內(nèi)障病史6年，陳舊性腦梗死5年。否認(rèn)甲亢病史，否認(rèn)服用含巰基藥物病史。

　　家族史：哥哥和一個(gè)兒子患有糖尿病。

　　入院后查體：體溫38.5℃，H170cm，W59kg，BMI20.4，一般情況差，虛弱狀，貧血貌，右肺固定濕羅音，心率96次/分，心律齊，腹部無明顯壓痛，雙下肢可凹陷性水腫。

　　化驗(yàn)：TP：53g/L，Alb：23g/L，ALT62IU/L；Scr正常。WBC16.550x10^9，N79.1%。HbA1c9.5%。甲功：T3和FT3下降，T4、FT4和TSH正常。尿常規(guī)：大量WBC。

　　胸片：雙下肺間質(zhì)性肺炎、胸腔及心包少量積液。心電圖正常。

　　外周血管B超：頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈AS。

　　入院后診斷：2型糖尿病，肺部感染，尿路感染，低蛋白血癥，貧血，陳舊性腦梗死及外周動(dòng)脈粥樣硬化，低T3綜合征。

　　入院后給予積極抗感染、對(duì)癥治療，患者感染逐漸得到控制，體溫恢復(fù)正常，一般情況逐漸好轉(zhuǎn)。入院期間給予胰島素（優(yōu)R6u-6u-6u三餐前、NPH晚睡前）多針治療，并實(shí)施血糖監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者血糖波動(dòng)較大，無誘因情況下多次出現(xiàn)晚餐前和OAM低血糖（3.6-3.82mmol/L）。

　　曾在晚餐前發(fā)生低血糖（3.82mmol/L）時(shí)，即時(shí)查INS：879.6uIU/ml，CP：5.85ng/ml。IAA：81.72U/ml，ICA和GAD-Ab為正常。自身抗體譜、TG-Ab、TPO-Ab均為正常。胰腺影像學(xué)檢查正常。

　　患者胰島素抗體（IAA）81.72U（正常值＜10）。

　　邢小燕教授隨后從以下兩個(gè)方面對(duì)本病例進(jìn)行了分析：低血糖的鑒別診斷和低血糖的治療。

　　低血糖原因分析

　　患者入院時(shí)HbA1c在貧血狀態(tài)下為9.5%，入院后多次觀察到低血糖，呈高血糖-低血糖波動(dòng)狀態(tài)；

　　存在與低血糖水平不相稱的高胰島素水平，特別是在低血糖時(shí)；胰島素水平升高遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于C肽水平升高，呈不匹配狀態(tài)；

　　IAA水平明顯升高，超正常水平的8倍；

　　聚乙二醇免疫沉淀后，胰島素水平明顯下降，提示可能存在胰島素-抗體免疫復(fù)合物；胰腺影像學(xué)檢查正常。

　　綜合上述情況，考慮患者為高胰島素性低血糖，患者有可能為胰島素自身免疫綜合征。

　　胰島素自身免疫綜合征：IAS

　　20世紀(jì)70年代Hirata教授首先報(bào)道了從未使用過胰島素的Graves病患者在使用甲巰咪唑時(shí)出現(xiàn)低血糖，體內(nèi)檢測(cè)到高滴度IAA；經(jīng)典的IAS被認(rèn)為發(fā)生在某些特定的人群（自身免疫疾病、服用含巰基藥物等），可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IAA；IAA與內(nèi)源性胰島素結(jié)合使胰島素生物學(xué)效應(yīng)無法發(fā)揮，當(dāng)這些抗體-胰島素復(fù)合物短期內(nèi)大量解離可導(dǎo)致一過性游離胰島素水平增高，誘導(dǎo)低血糖發(fā)生。

　　外源性胰島素引起的IAS

　　外源性注射胰島素后產(chǎn)生的IAA導(dǎo)致低血糖的機(jī)制與針對(duì)內(nèi)源性胰島素所誘導(dǎo)的IAS相似；IAA在使用外源性胰島素的患者中廣泛存在，但臨床上由于抗體與胰島素的不規(guī)律結(jié)合和解離所導(dǎo)致的臨床低血糖癥卻少見。是否產(chǎn)生低血糖推測(cè)與胰島素和胰島素抗體的親和力及結(jié)合容量有關(guān)。

　　IAS患者產(chǎn)生的針對(duì)自身胰島素的抗體通常具有高胰島素結(jié)合容量和相對(duì)低的胰島素親和力，常導(dǎo)致餐后高血糖及夜間或早餐的低血糖。

　　外源性胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體通常有低胰島素結(jié)合容量和相對(duì)高的胰島素親和力，前者對(duì)血糖的影響不大，而后者常導(dǎo)致胰島素抵抗。

　　少數(shù)外源性IAA有高胰島素結(jié)合容量和低親和力的特性，產(chǎn)生經(jīng)典IAS。

　　胰島素抗原抗體復(fù)合物的結(jié)合與解離受體內(nèi)PH值的影響。故患者的血糖值一般波動(dòng)較大，大多數(shù)表現(xiàn)為夜間及清晨血糖偏低而白天血糖偏高。

　　診斷和鑒別診斷

　　病例2中患者，無自身免疫性疾病史，無口服含巰基藥物史，目前正在接受注射胰島素，因此患者為外源胰島素所致胰島素自身免疫綜合征。需要與其他高胰島素性低血糖鑒別：藥物性低血糖及胰島素瘤。

　　藥物性低血糖2：刺激胰島素分泌的藥物如胰島素促泌劑；引起低血糖不良反應(yīng)的非降糖藥物，如阿司匹林、普萘洛爾等。鑒別要點(diǎn)包括：①相關(guān)藥物史；②IAA陰性；③胰島素和C肽水平僅在低血糖時(shí)升高，升高幅度低于IAS。

　　胰島素瘤

　　IAS與胰島素瘤臨床表現(xiàn)相似，均有胰島素水平升高；IAS胰島素水平明顯高于胰島素瘤，且與C肽水平不匹配；胰島素瘤空腹胰島素水平很少＞100uIU/ml（本例患者為562.8uIU/ml），且與C肽水平相匹配；用藥史、IAA陽(yáng)性、胰腺影像學(xué)檢查陰性可資鑒別。

　　通過受試者工作曲線（ROC）分析，當(dāng)血糖≤3.9mmol/L時(shí)，區(qū)分胰島素瘤和IAS的免疫原性胰島素水平的約登指數(shù)最大值出現(xiàn)在72.11uIU/ml（敏感性0.95，特異性0.79）；＜40uIU/ml的患者基本可以診斷胰島素瘤，而＞260uIU/ml的患者基本可以除外胰島素瘤而診斷為IAS。因此，低血糖發(fā)作時(shí)的血清免疫原性胰島素水平可以用來鑒別胰島素瘤與胰島素自身免疫綜合征。

　　IAS治療原則

　　IAS的治療目的主要是消除IAA，糾正并預(yù)防低血糖發(fā)作。首先停用可能誘發(fā)IAS的藥物，例如外源性胰島素，盡量選擇非胰島素促泌劑或純度高抗原性低的胰島素；

　　為預(yù)防低血糖，可以少量多餐，飲食以碳水化合物為主。

　　多數(shù)病情可在1-3個(gè)月內(nèi)逐漸緩解。仍反復(fù)發(fā)作者可給予強(qiáng)的松（30-60mg/d）口服，待IAA轉(zhuǎn)陰后逐漸停藥。

　    個(gè)別嚴(yán)重患者可行血漿置換或免疫抑制劑治療。

　　小結(jié)

　　老年糖尿病患者是低血糖的高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)給予高度重視和良好的血糖管理，做到安全達(dá)標(biāo)。導(dǎo)致低血糖的病因十分復(fù)雜，在臨床上應(yīng)該有縝密的臨床思維才能使患者得到及時(shí)的診斷和治療。