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DPP-4 抑制劑的新「認知」 ——探索 DPP-4 抑制劑與認知障礙的相關性

2017-10-30 來源：內(nèi)分泌時間  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：DPP-4抑制劑的認知改善作用是通過GLP-1介導的神經(jīng)保護實現(xiàn)的。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以減少AD患者神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白（Aβ）以及β淀粉樣前體蛋白的產(chǎn)生，從而對AD患者起到一定的治療作用。

 　　糖尿病是21世紀全球面臨的最嚴重、最危急的健康問題之一。2015年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數(shù)據(jù)顯示[1]，我國糖尿病患病人數(shù)高達1.1億，位居全球第一，預計到2040年可達1.5億。并且糖尿病群體呈老齡化趨勢，55歲以上人群患糖尿病的風險超過15%。雖然目前醫(yī)療水平已大大提高，糖尿病患者的預期壽命也得到延長，但是隨之而來的各種慢性并發(fā)癥卻并沒有因此減少。認知障礙作為糖尿病的并發(fā)癥之一，近年來受到了廣泛關注。認知障礙屬于癡呆的前期階段，具有可逆性。有研究顯示，高達37%的糖尿病患者存在認知障礙[2]，并以每年10-15%的速度轉(zhuǎn)化為癡呆[3]。

 
　　認知障礙的相關臨床影響因素
 
　　一項隊列研究顯示，年齡、微血管病變、糖尿病足、腦血管疾病、心血管疾病、急性代謝事件、抑郁、學歷8項指標是2型糖尿?。?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://m.xataih.com/tnbpd/tnblx/2x/" target="_blank">T2DM）患者未來10年癡呆患病風險的最強預測因子。風險評分最高的T2DM患者未來10年的癡呆風險為73%，而評分最低者僅為5%[4]。引起糖尿病患者認知障礙的因素多種多樣，其中T2DM自身就是認知障礙的高危因素。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與老年人輕度認知障礙（MCI）的發(fā)病風險密切相關，且糖尿病與MCI的相關性在不同亞型、認知域數(shù)量和性別上存在差異，如糖尿病與男性多認知域遺忘型輕度認知障礙（aMCI）強相關（HR=2.42）,而與女性多認知域aMCI不相關[5]。
 
　　除高血糖外，低血糖和血糖波動均會增加認知障礙的患病風險。低血糖與認知障礙存在雙向關系，有數(shù)據(jù)顯示有3次以上低血糖發(fā)作史的患者比無低血糖發(fā)作史的患者患認知障礙的風險高出兩倍；同時認知障礙和癡呆又是低血糖的高危因素[6]。此外，有研究顯示，血糖波動增大與T2DM患者的認知功能下降密切相關，且不依賴于血糖水平[7]。
 
　　此外，胰島素抵抗、微血管疾?。ㄒ暰W(wǎng)膜、腎病）、血脂異常、高血壓等多種因素均可引起認知受損。
 
　　糖尿病合并認知障礙的發(fā)病機制
 
　　目前認為糖尿病合并認知障礙的機制主要有以下兩方面：
 
　?。?）胰島素抵抗、氧化應激和炎癥反應是兩種疾病的共同發(fā)病機制：T2DM患者代謝應激延長和炎癥通路的激活使得機體的胰島素信號減弱，導致細胞對胰島素的反應降低，出現(xiàn)胰島素抵抗，損壞了細胞維持能量穩(wěn)態(tài)的能力；而在阿爾茲海默（AD）患者腦部也出現(xiàn)了類似的異常反應，包括代謝應激和神經(jīng)炎癥。炎癥反應是糖尿病和AD的重要特征，被認為在二者的發(fā)病機制中起關鍵作用[8]。
 
　?。?）海馬區(qū)胰島素信號通路受損：胰島素產(chǎn)生于胰島β細胞，并且能透過血腦屏障，在大腦中發(fā)揮作用。海馬區(qū)中胰島素通路的任何一步受損，均會發(fā)生海馬區(qū)的胰島素抵抗，進而導致認知障礙。這些損傷可體現(xiàn)在胰島素透過血腦屏障的轉(zhuǎn)運機制受損，也可體現(xiàn)在胰島素受體的表達減少和活性降低、胰島素受體底物的磷酸化受損等[9]。
 
　　DPP-4抑制劑對認知功能影響的研究證據(jù)
 
　　DPP-4抑制劑的認知改善作用是通過GLP-1介導的神經(jīng)保護實現(xiàn)的。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以減少AD患者神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白（Aβ）以及β淀粉樣前體蛋白的產(chǎn)生，從而對AD患者起到一定的治療作用。但其半衰期極短，易被DPP-4酶降解為無活性的片段。DPP-4抑制劑可以通過增加轉(zhuǎn)基因鼠腦中GLP-1水平，減輕Aβ的沉淀[10]；還可以明顯降低TNF-α和IL-1β水平，緩解炎癥反應；也可以抑制tau蛋白的過度磷酸化、改善大鼠的行為學缺陷[11]。此外，DPP-4抑制劑聯(lián)合能量限制能夠在肥胖的胰島素抵抗雄鼠中提供神經(jīng)保護作用，有效改善認知功能[12]。
 
　　目前，越來越多的循證依據(jù)也支持上述動物試驗結(jié)論。GDMD研究證實，DPP-4活性與老年T2DM患者的MCI風險呈正相關；DPP-4活性增加的患者炎癥因子（IL-6、CRP、8-iso-PGF2α）水平也顯著升高[13]。MariaRosariaRizzo等研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可改善T2DM合并認知障礙患者的認知功能[14]。目前Clinicaltrials網(wǎng)站公布的進行中的關于DPP-4抑制劑與認知障礙相關性的研究有“DPP-4抑制劑與基礎胰島素治療T2DM的RCT研究”，其中次要研究終點包括患者認知功能改變的分析，相信未來會有更多的臨床證據(jù)支持DPP-4抑制劑的認知改善功能，為今后DPP-4抑制劑在糖尿病合并認知障礙患者中的臨床應用提供指導意義。
 
　　認知障礙作為糖尿病患者常見并發(fā)癥之一，必須引起人們的重視。DPP-4抑制劑作為仍處于臨床前試驗階段的神經(jīng)功能保護藥物，有望在未來獲得更多循證證據(jù)，并在臨床上得到應用。
 
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