DPP-4 抑制劑治療：多底物，廣獲益

2017-10-30 來源：內(nèi)分泌時間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1），使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定升高［1］，升高的GLP-1能夠發(fā)揮降糖及其特有的心血管保護等作用［2］，這是依賴GLP-1途徑完成的，那么，通過其它非GLP-1途徑，DPP-4抑制劑在靶器官保護上表現(xiàn)如何？

　　二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1），使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定升高［1］，升高的GLP-1能夠發(fā)揮降糖及其特有的心血管保護等作用［2］，這是依賴GLP-1途徑完成的，那么，通過其它非GLP-1途徑，DPP-4抑制劑在靶器官保護上表現(xiàn)如何？

　　DPP-4也有「朋友圈」

　　DPP-4是人體同源二聚體的跨膜絲氨酸蛋白酶，廣泛分布在多種細胞和組織中，包括可溶性和膜性兩種形態(tài)［3］。DPP-4的底物不只有腸促胰素類等調(diào)節(jié)肽類，其實它也有「朋友圈」——化學(xué)因子、細胞因子和神經(jīng)肽都是其底物［4］；DPP-4可與這些「朋友們」相互作用，發(fā)揮除降低血糖以外的多重效應(yīng)［5］。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中循環(huán)系統(tǒng)中的DPP-4活性增加，T細胞上的DPP-4的表達上調(diào)［6］；體外實驗顯示，當(dāng)人腎小球內(nèi)皮細胞暴露于高糖環(huán)境后，DPP-4的表達和活性均上調(diào)［7］。以DPP-4為治療靶點，DPP-4抑制劑就有了大顯身手的舞臺。

　　從「心」出發(fā)，條條大路通羅馬

　　DPP-4抑制劑提高體內(nèi)GLP-1的濃度，而GLP-1對血管內(nèi)皮細胞功能和心肌細胞有直接改善和保護作用；如果不依賴腸促胰素類底物，DPP-4抑制劑還有心血管保護效應(yīng)嗎？

　　DPP-4的其他底物眾多，包括BNP、P物質(zhì)、SDF-1α等［8］，它們本身具有心血管保護效應(yīng)，包括調(diào)節(jié)內(nèi)皮和心臟功能、血管生成、炎癥通路和代謝［9］。比如P物質(zhì)促進內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮依賴性血管舒張因子NO［10］，體內(nèi)、外研究也顯示，SDF-1促進內(nèi)皮祖細胞的聚集和血管生成［11］，靜脈注射低劑量BNP還可顯著改善心室功能和結(jié)構(gòu)［12］。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的活性，增加上述底物的濃度，最終產(chǎn)生一系列心血管保護效應(yīng)。

　　可見，DPP-4抑制劑具有多重心血管保護機制。從「心」出發(fā)，條條大路通羅馬。

　　DPP-4抑制劑是個多面手

　　除了心血管保護效應(yīng)，DPP-4抑制劑還能發(fā)揮其它不依賴腸促胰素類底物的腎臟、截肢保護與傷口愈合等保護[JT/1]效應(yīng)。它是一個不折不扣的「多面手」。

　　DPP-4的兩個底物與糖尿病腎病（DN）相關(guān)，即Meprinβ和HMGB1［13］。Meprin是一種位于近端腎小管刷狀緣膜上的金屬內(nèi)肽酶［13］。炎癥反應(yīng)與DN發(fā)病密切相關(guān)，而Meprinβ對炎性因子的活化具有一定作用。實驗證明，與野生型小鼠相比，敲除小鼠的Meprinβ基因減輕了小鼠缺血-再灌注后對腎臟的損傷［13］。DPP-4抑制劑對腎臟的保護作用可能與Meprinβ的抑制相關(guān)。

　　HMGB1是RAGE、TLR2和TLR4的配體，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中介導(dǎo)炎癥因子活化，起致病作用［14］。DPP-4抑制劑的抗炎效應(yīng)可能與HMGB1裂解、TLR2/TLR4和NF-κB（炎癥啟動、調(diào)節(jié)因子）的相互作用有關(guān)［13］。

　　另外，在截肢保護與傷口愈合方面，DPP-4抑制劑也具有一定效應(yīng)：DPP-4抑制劑顯著降低外周動脈疾病及截肢風(fēng)險［15］，同時，通過底物HMGB1，它還能促進損傷愈合［16］。

　　總結(jié)

　　對于糖尿病患者，降糖只是目的之一，為了降糖而降糖，可能背離我們治療的初心。

　　因此在選擇降糖藥物時，我們不僅要關(guān)注降糖療效，還要兼顧其在心血管、腎臟等靶器官保護上能否直接獲益。

　　如前所述，DPP-4抑制劑在獲得理想血糖控制的同時，通過非GLP-1途徑，亦具有心血管、腎臟等保護作用。該藥在國內(nèi)外指南中的地位日益提高，是臨床實踐中值得選用的藥物，其相關(guān)的保護效應(yīng)的具體機制還有待進一步闡明。