60 年風雨路 | 聊聊「神藥」二甲雙胍的臨床應用

2017-10-30 來源：內(nèi)分泌時間標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：自1957年由法國JeanSterne教授首次臨床應用至今，二甲雙胍走過了整整60載風雨洗禮。它歷經(jīng)曲折、久經(jīng)考驗已然成為了當今世界范圍內(nèi)2型糖尿病降糖治療的基石。

　　自1957年由法國JeanSterne教授首次臨床應用至今，二甲雙胍走過了整整60載風雨洗禮。它歷經(jīng)曲折、久經(jīng)考驗已然成為了當今世界范圍內(nèi)2型糖尿病降糖治療的基石。

　　二甲雙胍被國內(nèi)外重要學術(shù)機構(gòu)如ADA、AACE、EASD、IDF以及中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會等強烈推薦作為2型糖尿病治療的一線、全程貫穿和基礎治療藥物。

　　時至今日，對于二甲雙胍的臨床療效、安全性以及作用機制的研究仍在進行，其應用價值不斷被發(fā)掘。

　　與此同時，二甲雙胍在近年來也被國人崇拜，甚至被冠以「神藥」之名。

　　在二甲雙胍臨床應用的60周年之際，著名糖尿病領(lǐng)域雜志Diabetologia的總編SallyM.Marshall教授刊文，并委托專家學者團隊撰寫了一系列綜述?；仡櫫硕纂p胍從最初發(fā)現(xiàn)、被遺忘又被重新認識、深入研究，并登上2型糖尿病治療方案之巔的光輝歷史。

　　本文帶你一起回顧二甲雙胍臨床應用的60年。

　　前世今生

　　中世紀

　　法國人使用紫丁香（又稱山羊豆）來治療多尿癥。

　　19世紀

　　發(fā)現(xiàn)山羊豆中富含可以降低血糖的胍類，鑒定并合成了胍類制劑。

　　1918年

　　動物實驗發(fā)現(xiàn)胍類可以降低血糖。

　　1922年

　　合成二甲雙胍，同年，加拿大班廷教授（1891～1941）發(fā)現(xiàn)了胰島素。

　　1926年～1929年

　　人體和動物實驗證明山羊豆堿和十烷雙胍可以降低血糖。動物實驗證明二甲雙胍和其他雙胍類可以降低血糖。

　　1930s

　　胍類衍生物開始用于糖尿病治療，但因為其毒性和胰島素的使用，其臨床應用前景受到影響。

　　1944年～1947年

　　動物實驗發(fā)現(xiàn)抗瘧藥氯胍可以降低血糖。

　　1949年～1956年

　　二甲雙胍作為抗瘧藥并用于流感治療，同時發(fā)現(xiàn)其潛在的降糖作用。學者研究胍類降糖藥物。

　　1957年

　　法國JeanSterne教授(1909～1997)首次將二甲雙胍應用于糖尿病的臨床治療。

　　1958年

　　二甲雙胍在英國及其他歐洲國家用于糖尿病治療。

　　1977年～1980年

　　苯乙雙胍和丁雙胍因乳酸性酸中毒風險在大多數(shù)國家退市。

　　1994年～1995年

　　美國批準二甲雙胍的臨床應用。

　　2000年～至今

　　2004年，歐盟批準二甲雙胍用于10歲以上兒童2型糖尿病的治療。

　　2005年，IDF推薦二甲雙胍為2型糖尿病的最基礎用藥，其他指南也指出二甲雙胍作為降糖藥物的基石地位。

　　2006～2008年，ADA和EASD明確了2型糖尿病患者在生活方式干預的同時，應使用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線用藥并貫穿治療全程。

　　2008年，UKPDS隨訪結(jié)果顯示二甲雙胍可以持續(xù)降低心血管風險。

　　2011年，二甲雙胍被納入WHO基本藥物示范目錄。

　　2010～至今，CDS確定二甲雙胍為所有中國糖尿病患者的首選用藥。ACP向全美臨床醫(yī)師推薦二甲雙胍作為糖尿病治療的首選用藥。

　　糖尿病中的應用

　　降糖效果

　　在2型糖尿病患者中二甲雙胍通常可以降低糖化血紅蛋白水平約10～15mmol/mol(1.0%～1.5%)。

　　副作用與禁忌證

　　常見的胃腸道副作用可以通過小劑量起始、逐漸加量，飯后或者與飯一起服用等方式來緩解，也可以改為緩釋制劑。

　　最近一項系統(tǒng)性回顧研究顯示二甲雙胍導致乳酸性酸中毒的情況十分罕見。

　　而對于腎功能不全的患者，Meta分析的結(jié)果表明，在eGFR低到30ml/min/1.73m2的慢性腎病患者中，仍可謹慎使用二甲雙胍，但要注意評估腎功能，合理減量。

　　急性腎損傷的患者，存在乳酸性酸中毒的風險，因此，在急性腎損傷期間應短暫停藥。

　　減重效果

　　Meta分析顯示與安慰劑相比，服用二甲雙胍可使體重減輕1.1kg。與磺脲類增重2～3kg相比，二甲雙胍具有明顯的優(yōu)勢。但與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體2（SGLT2）抑制劑相比，二甲雙胍并沒有額外的減重優(yōu)勢。

　　與新型降糖藥比較

　　目前來說，新藥比二甲雙胍昂貴，長期使用的安全性也不是很明確，因此它們通常作為2型糖尿病的二線或三線用藥。隨著數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗的積累，新型降糖藥有可能取代二甲雙胍的地位，成為2型糖尿病患者的一線治療方案。

　　降糖機制

　　抑制肝臟糖異生和提高胰島素敏感性。Rena教授等在其綜述中，探討了二甲雙胍對肝臟中線粒體功能和AMPK活性以及非依賴AMPK通路的作用機制。此外，還強調(diào)了最新關(guān)于二甲雙胍對消化道的作用研究，例如，二甲雙胍可以改變腸道糖代謝，通過肝-腸-腦的交互作用抑制肝糖產(chǎn)生，改變腸道菌群等。

　　1型糖尿病

　　Livingstone教授等在其綜述中概括了二甲雙胍在1型糖尿病中應用的臨床研究，結(jié)果表明，二甲雙胍雖不會對血糖控制有持續(xù)的改善，但可以減少胰島素用量，減輕體重，并有可能降低LDL-c。

　　妊娠期糖尿病與糖尿病合并妊娠

　　Lindsay和Loeken教授的綜述探討了二甲雙胍在妊娠期糖尿病中的臨床應用，證據(jù)顯示二甲雙胍在降低孕婦嚴重低血糖和體重增加風險方面，表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。

　　相反，對于2型糖尿病合并妊娠，二甲雙胍的證據(jù)基礎不強，而且觀察性研究發(fā)現(xiàn)其可以增加先兆子癇的風險和圍產(chǎn)期死亡率。

　　即使二甲雙胍有可能用于治療妊娠期糖尿?。ǘ翘悄虿『喜⑷焉铮?，但缺乏證據(jù)支持。

　　預防糖尿病

　　糖尿病預防項目（DiabetesPreventionProgram,DPP）結(jié)果顯示，在2.8年的隨訪中，相對于安慰劑，二甲雙胍可以降低31%的糖尿病發(fā)病率，在超過10年和15年后依舊可以觀察到二甲雙胍降低糖尿病發(fā)病風險(降低18%)。

　　糖尿病以外的應用

　　心血管獲益

　　二甲雙胍降低不良心血管事件（MetforminVascularAdverseLesions,REMOVAL）研究的結(jié)果提示，其除了短期降低糖化血紅蛋白外，可能還具有減慢動脈粥樣硬化進展的作用。

　　Griffin教授等的Meta分析研究了二甲雙胍與心血管疾病風險的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低最高16%的全因死亡率，但也會增加最高48%的中風風險。但是，作者也指出在分析時應當注意很多研究的局限性，包括研究偏倚、樣本太小等。

　　多囊卵巢綜合征（PCOS）

　　PCOS的代謝紊亂，包括胰島素抵抗、糖耐量受損和2型糖尿病。二甲雙胍可以改善其代謝紊亂，但對其他并發(fā)癥作用有限。大型前瞻性臨床試驗的開展對于明確二甲雙胍是否真正有益于PCOS十分必要。

　　衰老

　　Valencia教授等在綜述中概括了二甲雙胍不依賴血糖調(diào)節(jié)減緩衰老進程的潛在機制。例如，二甲雙胍可以通過抗炎、抗活性氧等防止DNA損傷，可以抑制神經(jīng)酰胺減少老年人肌母細胞數(shù)目的作用，改善組織功能。二甲雙胍延緩衰老的作用機制仍需要進一步探索。

　　腫瘤

　　流行病學研究提供了二甲雙胍可以降低腫瘤發(fā)病率與死亡率的證據(jù)。Heckman-Stoddard教授等在其綜述中闡述了二甲雙胍對腫瘤預防和治療的潛在作用。機制方面主要涉及兩條通路：（1）間接通路，通過降低胰島素，因為高胰島素血癥有促進腫瘤增殖的作用；（2）直接通路，通過抑制電子傳遞鏈NADH脫氫酶復合體，降低腫瘤細胞的能量消耗。在這個領(lǐng)域，目前有一些正在進行中的臨床試驗。

　　總結(jié)

　　二甲雙胍不僅在2型糖尿病治療中發(fā)揮舉足輕重的作用，在1型糖尿病、妊娠期糖尿病、PCOS、衰老和腫瘤方面也有著潛在的應用價值。

　　但目前尚缺乏強烈的證據(jù)支持，這可能會影響到二甲雙胍的權(quán)威地位，特別是現(xiàn)在其他降糖新藥已經(jīng)被快速地引進市場。

　　盡管如此，目前二甲雙胍依舊是最有效、最安全、性價比最高的首選藥物之一，期待在接下來的又一個60年，有更多的研究出現(xiàn)，完善二甲雙胍在多種疾病治療中明確有效的證據(jù)。