目前臨床上常用的給糖尿病患者注射的人胰島素是用重組DNA方法生產(chǎn)，其序列和化學(xué)成分與人胰腺所產(chǎn)生的胰島素一模一樣。注射前儲(chǔ)存于藥瓶?jī)?nèi)的胰島素，自身聚合形成六聚體結(jié)構(gòu)，皮下注射后六聚體逐漸解離成二聚體，進(jìn)一步解離為單體才能透過毛細(xì)血管進(jìn)入循環(huán)，發(fā)揮降糖作用。由于六聚體復(fù)合物分子大，彌散緩慢，所以其吸收率低，進(jìn)入循環(huán)速度也緩慢。短效重組人胰島素在皮下注射后約30min才起效，達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)，作用持續(xù)可達(dá)7～8h。因個(gè)體差異，注射相同劑量人胰島素后最終進(jìn)入循環(huán)的量也會(huì)有明顯差異。因其特點(diǎn)決定，一方面，為保證降低餐后血糖，人胰島素需要在餐前30min皮下注射，進(jìn)餐時(shí)間提前易導(dǎo)致血糖控制不佳，延后則易引起低血糖。另一方面，由于人胰島素皮下注射后存在解聚和吸收個(gè)體差異，最終進(jìn)入循環(huán)的胰島素量無法精確預(yù)估，可能造成胰島素過量或不足。

　　同時(shí)也有很多患者對(duì)于胰島素治療心存抵觸。對(duì)于患者而言，使用胰島素的抵觸心理主要來源以下幾個(gè)方面：害怕注射；體重增加；低血糖風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)生活造成不便。為了解決胰島素治療及依從性問題，不同比例的預(yù)混胰島素類似物被開出來。預(yù)混胰島素類似物餐前5～15min注射即可，同時(shí)注射后能很快分解，在皮下吸收迅速起效快，作用持續(xù)時(shí)間短。為吃飯時(shí)間不規(guī)律的患者提供了方便，并能增加患者的依從性。目前在國(guó)內(nèi)上市的預(yù)混胰島素類似物包括：賴脯胰島素25(賴脯胰島素25%，精蛋白鋅賴脯胰島素75％，如優(yōu)泌樂25)，賴脯胰島素50/50(賴脯胰島素50％，精蛋白鋅賴脯胰島素50％，如優(yōu)泌樂50)，門冬胰島素30(門冬氨酸30％，精蛋白門冬氨酸70％，如門冬胰島素30)。

　　不同比例預(yù)混胰島素的特點(diǎn)

　　1.預(yù)混人胰島素(70/30，50/50)

　　通常我們用葡萄糖正糖鉗夾實(shí)驗(yàn)來研究胰島素制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)。在注射胰島素后葡萄糖的灌注被滴定在一個(gè)穩(wěn)定的血糖濃度。葡萄糖灌注的峰值基本等于胰島素活性的峰值。在一項(xiàng)研究預(yù)混人胰島素藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的研究中[7]，給予健康志愿者預(yù)混人胰島素70/30，進(jìn)行葡萄糖正糖鉗夾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明預(yù)混人胰島素70/30的起效時(shí)間大約在30min，達(dá)峰時(shí)間大約在4h左右。人胰島素50/50也具有類似的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)作用，因個(gè)體差異藥物的起效和持續(xù)時(shí)間差異較大，一般注射后30min起效，2～8h達(dá)到高峰，持續(xù)24h。

　　2.賴脯胰島素25

　　早期的賴脯胰島素25的臨床實(shí)驗(yàn)關(guān)注于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)在患者中的范圍。賴脯胰島素25在控制2型糖尿病患者的餐后血糖方面與人胰島素70/30的療效具有可比性[8,9]。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)都是隨機(jī)、雙盲、交叉實(shí)驗(yàn)，均在實(shí)驗(yàn)胰島素測(cè)試前停用了口服降糖藥物?；颊咦⑸湟葝u素5～10min后進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐，然后在接下來的4h里從靜脈留置管里定期抽取血樣。其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，賴脯胰島素75/25與人胰島素70/30和人胰島素NPH相比明顯降低血糖峰值分別為-19％(P<0.05)和-32.7%(P<0.005)[8]。在另一項(xiàng)研究中，賴脯胰島素25較人胰島素70/30餐后的血糖漂移的最大幅度較基線降低(-13％，P=0.001)[9]。使用賴脯胰島素25較人胰島素70/30的血糖濃度時(shí)間曲線下面積(AUGglu)降低(25%～35%，P<0.01)[8]。對(duì)于餐后血糖的控制得益于在餐后最初的120min內(nèi)，賴脯胰島素25的快速吸收，并更快地進(jìn)入血液循環(huán)(對(duì)比人胰島素70/30，快18%，P<0.05)。賴脯胰島素25相對(duì)于人胰島素在控制餐后血糖方面的優(yōu)勢(shì)在1型糖尿病患者中也有報(bào)道。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉實(shí)驗(yàn)中，使用賴脯胰島素75/25的患者比使用人胰島素70/30的患者餐后2h的血糖漂移和餐后4hAUGglu均下降，分別為-10.6％和-8.3％，P<0.001。

　　3.賴脯胰島素50/50

　　根據(jù)早期在正常人群中利用葡萄糖正糖鉗夾的方法對(duì)賴脯胰島素的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)的研究中可以看出，不同比例的預(yù)混賴脯胰島素的起效時(shí)間與達(dá)峰時(shí)間相似，速效成分比例越大，獲得的峰值越高。然而這種升高與速效胰島素增加的比例無關(guān)。例如，與賴脯胰島素25相比，賴脯胰島素50/50增加了25％的速效成分，但最大的代謝效應(yīng)并不能成比例的增加25％[11]。

　　預(yù)混胰島素的比例

　　無論是人胰島素還是胰島素類似物，我們可以按照短效和中效胰島素比劃分為低混合比(lowrationpremix，25/75，30/70)，中混合比(mid-rationpremix，50/50)，高混合比(high-rationpremix70/30，75/25)。但目前我國(guó)市場(chǎng)上暫無高混合比的胰島素。

　　Cucinotta等在胰島素依賴型的患者中進(jìn)行過混合比例的研究[12]，這是一項(xiàng)為期8周的交叉實(shí)驗(yàn)，在20個(gè)胰島素依賴型的患者中進(jìn)行，將常規(guī)胰島素和NPH胰島素進(jìn)行預(yù)混，比例從2/8到4/6，從血糖控制，低血糖發(fā)作，胰島素用量以及治療的依從性等方面對(duì)不同預(yù)混比例進(jìn)行考量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3/7與2/8或4/6獲得的有效性到安全性方面均相當(dāng)，且3/7的可接受性更高。

　　對(duì)于預(yù)混胰島素比例的研究一直并未停止。Sunder等進(jìn)行的一項(xiàng)人胰島素預(yù)混比例為85/15的研究，主要與人胰島素70/30和NPH兩種胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較。這個(gè)隨機(jī)、雙盲、交叉實(shí)驗(yàn)通過在36名健康男性中使用0.5IU/kg，通過葡萄糖正糖鉗夾比較降糖效果和血胰島素水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)85/15的預(yù)混比例無論是藥代動(dòng)力學(xué)還是藥效動(dòng)力學(xué)都處于70/30與NPH胰島素之間且有顯著性差異。由于糖尿病患者個(gè)體化差異較大，每個(gè)患者的胰島素功能，胰島素抵抗的程度，以及進(jìn)餐的偏好不同，70/30或者50/50比例不能滿足所有患者的需求，故提出85/15的預(yù)混比例。

　　一些大型的隨機(jī)、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)中，盡管每日2次的預(yù)混胰島素對(duì)某些患者來說能夠很好的控制血糖，但還應(yīng)注意的是仍有一部分患者經(jīng)過了4～6個(gè)月治療后HbA1c仍然無法達(dá)標(biāo)[13-17]。在1-2-3研究中[17]，通過門冬胰島素30每日1針、2針、3針為期48周的治療，仍有23％的患者未能達(dá)到HbA1c<6.5%的目標(biāo)，12％的患者未達(dá)到7.0%的目標(biāo)。餐后血糖是整體血糖控制的重要組成部分，也就是說即使整體血糖下降的同時(shí)仍有患者餐后血糖控制不佳導(dǎo)致不達(dá)標(biāo)。另一方面，如果增加患者的預(yù)混胰島素用量，控制餐后血糖的同時(shí)增加了夜間的低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，這也可能導(dǎo)致無法令血糖達(dá)標(biāo)。因此，個(gè)體化的選擇適當(dāng)?shù)念A(yù)混胰島素比例，不僅能使血糖達(dá)標(biāo)還能降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)比較賴脯胰島素50與賴脯胰島素25和人胰島素30[18]，另外也有賴脯胰島素50與甘精胰島素的比較[19]。給2型糖尿病患者服用標(biāo)準(zhǔn)的早餐后，測(cè)量4h內(nèi)增加的AUC，賴脯胰島素50較另外兩種預(yù)混胰島素明顯減少，盡管還是比正常對(duì)照組高3倍。空腹血糖水平在三組間無明顯差異，而餐后2h血糖水平賴脯胰島素50明顯低于賴脯胰島素25和人胰島素30(分別是159&plusmn;52.3mg/dl、198±67.5mg/dl和213±47.0mg/dl，P<0.05)[18]。另外，在24周的隊(duì)列研究賴脯胰島素50每日3次與甘精胰島素每日1次(兩組都同時(shí)服用二甲雙胍)比較的實(shí)驗(yàn)中，三餐后2h的血糖漂移在賴脯胰島素50中較甘精胰島素明顯減低(P<0.001)。這并不難理解，甘精胰島素是控制基礎(chǔ)血糖的水平，沒有針對(duì)餐后血糖的短效胰島素成分，且賴脯胰島素50注射次數(shù)為每日3次(三餐前)。

　　印度進(jìn)行的一項(xiàng)16周的交叉實(shí)驗(yàn)，在以碳水化合物為主的早餐飲食中，賴脯胰島素50較賴脯胰島素25的餐后血糖的漂移更低，而且與胰島素劑量與低血糖不相關(guān)。盡管兩種劑量在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)的HbA1c無顯著差異。這可能與實(shí)驗(yàn)未能進(jìn)行足夠長(zhǎng)的時(shí)間觀察到HbA1c的變化有關(guān)[20]。

　　很多大型臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)改善餐后血糖也能轉(zhuǎn)化為控制日間血糖和降低HbA1c[21-23]。很多2型糖尿病患者使用每日2次的人胰島素30或者基礎(chǔ)胰島素(每日1次或2次)，而研究發(fā)現(xiàn)使用中/高比例的預(yù)混胰島素較低比例的預(yù)混胰島素平均日間血糖更低[21-23]。

　　將人胰島素30改為中/高比例預(yù)混胰島素也是一種強(qiáng)化胰島素治療的方案。例如，每日2次人胰島素30可以改為每日3次賴脯胰島素50治療。在一個(gè)為期24周的交叉實(shí)驗(yàn)中，2型糖尿病患者三餐前使用賴脯胰島素50較每日2次人胰島素30的患者顯著的降低了餐后血糖漂移和HbA1c的水平[21]。

　　每日3次的預(yù)混胰島素類似物治療方案并不適用于預(yù)混人胰島素，如人胰島素30。這是由于對(duì)比胰島素類似物來說預(yù)混人胰島素的起效時(shí)間長(zhǎng)，可能發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)高。另外，目前尚無使用預(yù)混人胰島素每日3次方案這方面的報(bào)道。在藥物的使用說明中也沒有提倡此用法用量。正如1-2-3實(shí)驗(yàn)所描述，如果患者使用每日2次的餐前預(yù)混胰島素類似物無法使血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)，可以考慮在午餐前加用一針，可使達(dá)標(biāo)率從70％提高到77％[17]。如果使用低比例的預(yù)混胰島素患者餐后血糖仍高，可考慮改為中/高比例的預(yù)混胰島素。

　　2型糖尿病患者使用低比例的預(yù)混胰島素后仍有持續(xù)的餐后血糖升高，這提示應(yīng)強(qiáng)化治療方案?；A(chǔ)-餐時(shí)的方案是最常見的強(qiáng)化治療方案，治療效果取決于患者能否完成至少一天4次的注射治療。中、高比例胰島素提供了一種新的治療方案，用較少的注射次數(shù)達(dá)到強(qiáng)化治療的目的。

　　藥效動(dòng)力學(xué)研究顯示：低比例、中比例和高比例的預(yù)混胰島素具有顯著的差異。臨床實(shí)驗(yàn)也同樣證實(shí)了這三大類預(yù)混胰島素之間控制餐后血糖的差異。盡管目前還沒有實(shí)驗(yàn)證實(shí)中比例和高比例預(yù)混胰島素之間的差異，但與低比例預(yù)混胰島素相比是有顯著差異，況且我國(guó)市場(chǎng)上尚無高比例的預(yù)混胰島素類似物。面對(duì)這些不同比例的預(yù)混人胰島素或者胰島素類似物，臨床醫(yī)生還是要根據(jù)不同患者的胰島功能、血糖情況以及飲食習(xí)慣等綜合考慮選擇恰當(dāng)比例的預(yù)混胰島素。這不僅是預(yù)混胰島素比例的藝術(shù)也是作為一名臨床醫(yī)生治療患者的藝術(shù)。